Aviso de la FDA: Daratumumab gana, Glofitamab pierde

Daratumumab e hialuronidasa (Darzalex Faspro, Johnson y Johnson) se acercaron un paso más a ser aprobado para el mieloma múltiple de alto riesgo (SMM) el martes después del Comité Asesor de Drogas Oncológicas (ODAC) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) votaron que los beneficios superan los riesgos.

Sin embargo, las perspectivas de Glofitamab (Columvi, Roche) para el linfoma de células B grandes recurrentes/refractarias (R/R DLBCL) se atenuaron después de que el Comité acordó con la FDA que los resultados de una prueba, que se realizó en gran medida en Asia, no son realmente aplicables a los pacientes en los Estados Unidos.

Daratumumab e hialuronidasa (Dara SC) ya está en el mercado estadounidense como una opción de primera línea estándar para MM, pero actualmente no hay medicamentos aprobados para SMM, un precursor de MM. El tratamiento estándar para SMM es una espera vigilante o una referencia a un ensayo clínico.

Glofitamabmientras tanto, ha acelerado la aprobación como monoterapia en las tercera o posterior líneas para R/R DLBCL. Roche esperaba moverlo a una línea de tratamiento anterior en combinación con gemcitabina y oxaliplatino para una enfermedad ineligible por trasplante.

La FDA llamó al audiencia Debido a que tenía preocupaciones sobre los juicios que respaldan las dos aplicaciones, Aquila en el caso de Dara SC y Starglo para Glofitamab.

Starglo en los Estados Unidos

Starglo evaluó la sustitución de Glofitamab por rituximab en un contexto de gemcitabina y oxaliplatino por R/R DLBCL no elegible para el trasplante, no especificado de otra manera, después de al menos una línea de terapia sistémica. Hubo una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia general (SG), la supervivencia libre de progresión (PFS) y la respuesta completa (CR) con Glofitamab en 274 pacientes.

La principal preocupación que la FDA tuvo con el ensayo es que casi la mitad de los pacientes eran de Corea, Taiwán y China, y solo había 25 pacientes estadounidenses. Otros vinieron de Europa y Australia.

Cuando la FDA comparó los resultados de los pacientes asiáticos vs no asiáticos, encontró diferencias significativas. A pesar de una fuerte relación de peligro (HR) para el beneficio de la SG en Asia (HR, 0.39), hubo una tendencia hacia una peor SG en Europa y Estados Unidos y en pacientes blancos, con tendencias similares para las peores Tasas de PF y CR. Las razones no están claras.

“La FDA está preocupada por la falta de consistencia interna observada en el juicio de Starglo y cómo los resultados de la región asiática parecen estar impulsando los resultados generales del ensayo”, dijo la agencia en el cumplimiento de los documentos. “La baja inscripción de los pacientes en los EE. UU. Limita la capacidad de la agencia para evaluar la aplicabilidad de los resultados del estudio a una población de pacientes estadounidenses”, dijo la FDA en Documentos de reunión.

“Además, la FDA ha identificado múltiples diferencias en factores relacionados con el paciente, relacionados con la enfermedad y los factores relacionados con el sistema de salud entre las poblaciones de subgrupos regionales no asiáticos y asiáticos. Tomados en conjunto, estos problemas aumentan la incertidumbre sobre si los resultados … son generalizables y aplicables a una población de pacientes de los Estados Unidos”, dijo la agencia.

Entre otras preocupaciones, la FDA también señaló que rituximab/gemcitabina/oxaliplatino no era un buen brazo comparador para los pacientes estadounidenses porque el régimen no se usa comúnmente en los Estados Unidos, lo que podría haber contribuido a la baja inscripción en los sitios de estudio de los EE. UU.

El patrocinador de prueba Roche destacó los resultados generales y que existe una necesidad insatisfecha de opciones de tratamiento DLBCL adicionales. Los representantes de la compañía también dijeron que fuera de Asia, los pacientes con Glofitamab tenían un mayor riesgo de enfermedad que los de rituximab, y que los pacientes con rituximab tenían más probabilidades de recibir posteriormente una nueva terapia anti-linfoma como las células T para el automóvil. Adotró la baja inscripción de los Estados Unidos en interrupciones covid durante la pandemia.

Al final, ODAC se puso del lado de la agencia, votando 8 a 1 que los resultados del ensayo no son aplicables a los pacientes estadounidenses.

Haciéndose eco de muchos miembros del comité, panelista Heidi McKeanMD, oncólogo comunitario en Sioux Falls, Dakota del Sur, dijo que votó que los ensayos no eran aplicables “debido a las inconsistencias en los resultados … y, francamente, más pacientes en los Estados Unidos deben ser considerados para demostrar la eficacia y la seguridad”.

Richard PazdurMD, director del Centro de Excelencia de Oncología de la FDA, dijo que estos problemas en Starglo no son infrecuentes.

“Desafortunadamente, si observa todos los ensayos de oncología que nos llegan, solo alrededor del 20% de la población se deriva de los Estados Unidos. Nos gustaría entender las razones por las cuales los sitios no se están inscribiendo en los Estados Unidos. Potencialmente, eso podría ser falta de interés porque muchas veces las armas de control no son apropiadas para una población estadounidense”, dijo.

“Esta será un área que el Centro de Excelencia de Oncología está analizando bastante de cerca. La gente está desarrollando drogas para el marketing en los Estados Unidos, por lo que debería abordar nuestro interés aquí en los Estados Unidos”, dijo.

Una victoria para Dara SC

ODAC también consideró el ensayo Aquila, que aleatorizó a 390 pacientes con SMM con un alto riesgo de progresión a MM a DARA SC o monitoreo activo por hasta 3 años.

A una mediana de seguimiento de 65.2 meses, el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte fue 51% menor con DARA SC que con el monitoreo activo. A los 5 años, PFS fue del 63.1% con DARA SC y 40.8% con monitoreo activo, y la SG fue del 93.0% con DARA SC y 86.9% con monitoreo activo, aunque el ensayo no funcionó adecuadamente para demostrar una mejora significativa en la SG.

Los resultados positivos fueron contrarrestados por una mayor incidencia de eventos adversos emergentes de tratamiento de grado 3/4 con DARA SC, 40% frente a 30%.

La principal preocupación de la FDA fue que el ensayo, que fue diseñado hace casi 10 años, utilizó un modelo obsoleto para seleccionar pacientes con alto riesgo de progresión. Con los modelos de riesgo actuales, solo el 41% de los participantes se clasificarían como alto riesgo, con un 39% considerado riesgo intermedio y el 20% de bajo riesgo.

“Esto plantea preocupaciones con respecto a la aplicabilidad de los resultados del ensayo a una población con SMM de alto riesgo, como se define actualmente”, dijo la FDA en materiales de reunión.

Además, “Si bien el ensayo cumplió con su punto final PFS principal, existe incertidumbre en el beneficio de retrasar la progresión a [multiple myeloma] en ausencia de una mejora significativa en el sistema operativo. Además, la diferencia observada en la progresión se debió principalmente a las diferencias observadas en los parámetros bioquímicos o de laboratorio “, no al inicio de la enfermedad sintomática, dijo la FDA.

No todos los pacientes de alto riesgo progresan a MM, por lo que la agencia también tenía preocupaciones sobre el tratamiento innecesario, particularmente con el riesgo elevado de eventos adversos graves y de alto grado con daratumumab.

“Dadas las limitaciones del significado clínico de los hallazgos de eficacia y la toxicidad observada con 3 años de tratamiento con DARA SC, existe incertidumbre con respecto al perfil de riesgo de beneficio de DARA SC para pacientes con SMM de alto riesgo”, dijo la agencia.

Johnson y Johnson respondieron al enfatizar que todos los puntos finales de los ensayos son positivos, y que sin un medicamento aprobado para SMM, los pacientes quedan impotentes mientras esperan que emerja un MM, algo que un comentarista se comparó con “sentarse en una bomba de tiempo”.

Vincent RajkumarMD, especialista en mieloma de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, presentando en nombre de la compañía, también llamó la atención de los panelistas cuando dijo que SMM de alto riesgo no es simplemente un precursor benigno de MM, sino más bien cáncer en sí mismo, al alzar las apuestas para la intervención temprana.

“Es asintomático, pero no premaligna. Es cáncer. Genómicamente, [it is] indistinguible del mieloma múltiple ”, dijo.

Al final, los argumentos de la compañía ganaron el día. ODAC votó de 6 a 2 que Aquila proporciona evidencia suficiente para respaldar un perfil favorable de riesgo-beneficio para DARA SC para SMM.

“El cambio para mí fue pensar en arder el mieloma múltiple como malignidad y permitir que el médico y el paciente miren estos datos e intervengan antes si así lo desean”, dijo McKean.

Otro miembro del comité, Christopher LieuMD, oncólogo médico gastrointestinal del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado, Aurora, Colorado, estuvo de acuerdo.

“Realmente quiero que los pacientes y los proveedores tengan la opción de discutir esto, que tengan la discusión de riesgo de beneficios. La conversación incluye el hecho de que hay toxicidades de este medicamento; que existe la posibilidad de que pueda prevenir una fractura que altera la vida; que pueda prevenir o retrasar al menos la aparición del tratamiento; que pueda retrasar o prevenir un daño órgano. Creo que es una conversación que quiero que los pacientes y los provisores tengan la opción de tener la opción.

Sin embargo, esto conducirá a un sobrecargador. Tiene que haber un biomarcador predictivo o algún tipo de estratificación del riesgo para refinar este grupo de alto riesgo ”, dijo.

La FDA generalmente sigue el consejo de sus comités asesores.

M. Alexander Otto es un asistente médico con una maestría en ciencias médicas y un título de periodismo de Newhouse. Es un periodista médico galardonado que trabajó para varios medios de comunicación importantes antes de unirse a Medscape Medical News. Alex también es miembro del periodismo científico del Caballero del MIT. Correo electrónico: aotto@mdedge.com.