El ensayo de fase 3 AMPLITUDE-O mostró que el fármaco en investigación efpeglenatida (Sanofi / Hanmi Pharmaceutical), un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) basado en exendina, era seguro y reducía el riesgo de empeoramiento de los resultados renales y cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular.
Es decir, en pacientes con diabetes tipo 2 y una alta prevalencia de enfermedad cardiovascular y renal con un nivel alto de A1c y uso moderado de un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2), efpeglenatida subcutánea (4 o 6 mg / semana) de manera significativa y redujo de forma segura los resultados cardiovasculares y renales, dijo el investigador del estudio Naveed Sattar, MD.
Sattar, de la Universidad de Glasgow, Reino Unido, resumió los resultados durante un simposio en la 81ª Sesión Científica virtual de la Asociación Americana de Diabetes (ADA). El estudio se publicó simultáneamente en línea en la Revista de Medicina de Nueva Inglaterra.
AMPLITUDE-O fue un ensayo de resultados cardiovasculares (CVOT) en más de 4000 pacientes de alto riesgo con diabetes tipo 2 seguidos durante una media de 1,8 años.
En comparación con los pacientes que recibieron placebo, los que recibieron cualquiera de las dos dosis de efpeglenatida tuvieron:
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27% menos de riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), definido como infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte por causas cardiovasculares o causas indeterminadas.
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21% menos de riesgo de MACE expandido (MACE, revascularización coronaria u hospitalización por angina inestable).
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32% menos de riesgo de un resultado renal compuesto (disminución de la función renal o macroalbuminuria).
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27% menos de riesgo de MACE o muerte no cardiovascular.
Y “estos efectos fueron independientes de los inhibidores de SGLT2 de referencia, la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) o el uso de metformina”, señaló Sattar.
Hallazgos nuevos e importantes, pero Sanofi ya no está desarrollando un fármaco
En un correo electrónico a Noticias médicas de Medscape, el investigador principal del ensayo, Hertzel C. Gerstein, MD, señaló varios hallazgos nuevos e importantes del fármaco y el estudio en comparación con los CVOT de otros siete agonistas del receptor de GLP-1.
El ensayo incluyó a más pacientes (32%) con enfermedad renal (eGFR 25-60 ml / min) que los otros ensayos.
Había suficientes pacientes que tomaban inhibidores de SGLT2 al inicio del estudio (15%) para no mostrar diferencias en el efecto de un agonista del receptor de GLP-1 en presencia / ausencia de un inhibidor de SGLT2.
Así que este es el primer agonista del receptor de GLP-1 CVOT claramente positivo con un agonista del receptor de GLP-1 basado en exendina-4 que muestra que la clase de agonistas del receptor de GLP-1 es cardioprotectora, se base o no en un GLP-1 humano o animal. estructura.
Y hubo una reducción significativa en MACE o muerte no cardiovascular.
“Esto sería bueno para las personas con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular o renal con alto riesgo de resultados cardiovasculares o renales”, dijo Gerstein, profesor de medicina en la Universidad McMaster en Hamilton, Ontario, Canadá.
Sin embargo, el patrocinador del ensayo, Sanofi, ya no está desarrollando el fármaco. La empresa devolvió los derechos a Hanmi, que había iniciado esta línea de investigación. “Con suerte” Hanmi u otra compañía desarrollarán más el medicamento, dijo Gerstein.
Pacientes más enfermos que en otros 7 CVOT agonistas de GLP-1
La efpeglenatida, como otros dos fármacos de su clase, exenatida y lixisenatida, es un agonista de GLP-1 basado en exendina. (La exendina-4 es un péptido que se encuentra en la saliva del lagarto monstruo de Gila). Por el contrario, liraglutida, dulaglutida, albiglutida y semaglutida son agonistas de GLP-1 análogos humanos.
Un metanálisis de los siete CVOT de estos otros fármacos de esta clase informó, entre otras cosas, que “en general, el tratamiento con agonistas de GLP-1 redujo la MACE en un 12%” (Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7: 776-785).
Amanda I. Adler, MD, PhD, profesora de política de salud y medicina diabética, Universidad de Oxford, Reino Unido, y comentarista independiente asignada en el simposio, citó muchas cosas que “los investigadores hicieron bien”.
En comparación con los CVOT de los otros agonistas del receptor de GLP-1: ELIXA (lixisenatida), LEADER (liraglutida), SUSTAIN-6 (semaglutida), EXSCEL (exenatida), Harmony Outcomes (albiglutida), REWIND (dulaglutida) y PIONEER 6 ( semaglutida oral): los pacientes del ensayo AMPLITUDE-O estaban más enfermos, anotó.
Los participantes de AMPLITUDE-O tenían la mayor duración de la diabetes (15 años), la TFGe media más baja de 72 ml / min / 1,73 m2, la A1c más alta (8,9%) y el porcentaje más alto de uso de insulina (62%), anotó.
El estudio fue principalmente un ensayo de seguridad y no inferioridad, señaló, aunque se especificó previamente una serie de análisis de superioridad que se realizarían si se determinara que el fármaco no es inferior al placebo para el resultado primario de MACE de 3 puntos.
Fue bueno que los pacientes se estratificaran según el uso del inhibidor de SGLT2 (en usuario actual, posible usuario futuro y no probable usuario futuro), aunque el “posible usuario futuro” puede haber clasificado erróneamente a algunos pacientes.
Las diversas partes interesadas (pacientes, reguladores, médicos, pagadores, estadísticos y el departamento de marketing de cualquier empresa que proporcione el medicamento) querrían saber más, como la calidad de vida, los efectos a largo plazo y el costo, observó.
El metaanálisis de 8 CVOT muestra un beneficio de clase más sólido
Sattar presentó un metanálisis de ocho ensayos (una actualización del metanálisis de siete ensayos que incluía datos de AMPLITUDE-O), que mostró que los pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron agonistas de GLP-1 tenían una tasa disminuida de 3. componente MACE y componentes individuales disminuidos (accidente cerebrovascular más que infarto de miocardio), independientemente de la estructura de estos fármacos (exenatida o análogos humanos).
El metanálisis actualizado también mostró que, en general, los agonistas de GLP-1 disminuyeron la mortalidad por todas las causas y posiblemente redujeron el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (quizás relacionada con los beneficios ateroscleróticos), así como la disfunción renal.
No hubo aumento en el riesgo de hipoglucemia severa, retinopatía o efectos adversos pancreáticos.
AMPLITUDE-O: Diseño y hallazgos
AMPLITUDE-O incluyó 4076 adultos con diabetes tipo 2 de 344 sitios en 28 países que fueron evaluados desde mayo de 2018 hasta abril de 2019.
Los participantes también tenían enfermedad cardiovascular o enfermedad renal (TFGe, 25-60 ml / min) más al menos otro factor de riesgo cardiovascular.
Fueron asignados al azar 1: 1: 1 para recibir efpeglenatida subcutánea (4 o 6 mg / semana) o placebo.
Los pacientes tenían una edad media de 65 años, la mayoría (87%) eran blancos y el 33% eran mujeres.
Tenían una A1c media del 8,9%. La mayoría (90%) tenía antecedentes de enfermedad cardiovascular y el 31% tenía enfermedad renal actual.
MACE se produjo en 189 participantes (7,0%) asignados a efpeglenatida y 125 participantes (9,2%) asignados a recibir placebo (3,9 frente a 5,3 eventos / 100 personas-año) (índice de riesgo [HR]0,73; IC del 95%, 0,58 – 0,92; PAG <.001 para no inferioridad; PAG = .007 para superioridad).
El evento de resultado renal compuesto (función renal disminuida o macroalbuminuria) ocurrió en 353 participantes (13,0%) asignados a recibir efpeglenatida y en 250 participantes (18,4%) asignados a recibir placebo (CRI, 0,68; IC del 95%, 0,57 – 0,79; PAG <0,001).
La diarrea, el estreñimiento, las náuseas, los vómitos o la hinchazón se produjeron con mayor frecuencia con la efpeglenatida que con el placebo.
El estudio fue financiado por Sanofi. Sattar ha informado estar en paneles asesores para Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer y Sanofi, y recibir apoyo de investigación de Boehringer Ingelheim. Gerstein ha informado ser miembro de paneles asesores de Novo Nordisk, Pfizer y Sanofi, y consultor de Abbott, Covance, Eli Lilly, Kowa y Sanofi. Informó que recibió apoyo para la investigación de AstraZeneca, Eli Lilly, Merck, Novo Nordisk y Sanofi, y que tenía otras relaciones con Boehringer Ingelheim, DKSH, Eli Lilly, Sanofi y Zuellig Pharma. Adler ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
Sesiones científicas ADA 2021. Presentado el 26 de junio de 2021.
N Engl J Med. Publicado en línea el 28 de junio de 2021. Texto completo
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