Cómo las mutaciones de Omicron le permiten prosperar

Mientras las enfermeras y los médicos luchan con una ola récord de casos de Omicron, los biólogos evolutivos se ven envueltos en una lucha propia: descubrir cómo surgió esta variante que domina el mundo.

Cuando la variante Omicron despegó en el sur de África en noviembre, los científicos quedaron desconcertados por su composición genética. Mientras que las variantes anteriores diferían de la versión original de Wuhan del coronavirus en una docena o dos mutaciones, Omicron tenía 53, un salto sorprendentemente grande en la evolución viral.

En un estudio publicado en línea la semana pasada, un equipo internacional de científicos profundizó aún más el misterio. Descubrieron que 13 de esas mutaciones rara vez, o nunca, se encontraron en otros coronavirus, lo que sugiere que deberían haber sido dañinos para Omicron. En cambio, cuando actúan en conjunto, estas mutaciones parecen ser clave para algunas de las funciones más esenciales de Omicron.

Ahora los investigadores están tratando de averiguar cómo Omicron desafió las reglas normales de la evolución y usó estas mutaciones para convertirse en un vector de enfermedades tan exitoso.

“Aquí hay un misterio que alguien tiene que resolver”, dijo Darren Martin, virólogo de la Universidad de Ciudad del Cabo que trabajó en el nuevo estudio.

Las mutaciones son una parte regular de la existencia de un coronavirus. Cada vez que un virus se replica dentro de una célula, existe una pequeña posibilidad de que la célula cree una copia defectuosa de sus genes. Muchas de esas mutaciones harían que los nuevos virus fueran defectuosos e incapaces de competir con otros virus.

Pero una mutación también puede mejorar un virus. Podría hacer que el virus se adhiera más a las células, por ejemplo, o que se replique más rápido. Los virus que heredan una mutación beneficiosa pueden superar a otros.

Durante la mayor parte de 2020, los científicos descubrieron que diferentes linajes del coronavirus en todo el mundo recogieron gradualmente un puñado de mutaciones. El proceso evolutivo fue lento y constante, hasta finales de año.

En diciembre de 2020, los investigadores británicos se sorprendieron al descubrir una nueva variante en Inglaterra con 23 mutaciones que no se encontraron en el coronavirus original aislado en Wuhan un año antes.

Esa variante, más tarde llamada Alpha, pronto se hizo dominante en todo el mundo. En el transcurso de 2021, surgieron otras variantes de rápida propagación. Mientras que algunos permanecieron limitados a ciertos países o continentes, la variante Delta, con 20 mutaciones distintivas, derrocó a Alpha y se volvió dominante durante el verano.

Y luego vino Omicron, con más del doble de mutaciones. Tan pronto como Omicron salió a la luz, el Dr. Martin y sus colegas se dedicaron a reconstruir la evolución radical de la variante comparando sus 53 mutaciones con las de otros coronavirus. Algunas mutaciones fueron compartidas por Omicron, Delta y otras variantes, lo que sugiere que habían surgido varias veces y que la selección natural las había favorecido una y otra vez.

Pero los científicos encontraron un patrón muy diferente cuando observaron la proteína “espiga” que tachona la superficie de Omicron y le permite adherirse a las células.

El gen de la espiga de Omicron tiene 30 mutaciones. Los investigadores encontraron que 13 de ellos eran extraordinariamente raros en otros coronavirus, incluso sus primos virales lejanos que se encuentran en los murciélagos. Algunos de los 13 nunca se habían visto antes en los millones de genomas de coronavirus que los científicos han secuenciado en el transcurso de la pandemia.

Si una mutación fuera beneficiosa para el virus, o incluso neutral, los científicos esperarían que apareciera con más frecuencia en las muestras. Pero si es raro o falta por completo, eso suele ser una señal de que es dañino para el virus, lo que evita que se multiplique.

“Cuando ves ese patrón, te está diciendo algo muy alto y muy claro”, dijo el Dr. Martin. “Cualquier cosa que sostenga un cambio en esos sitios probablemente será defectuosa y no sobrevivirá por mucho tiempo y se extinguirá”.

Y, sin embargo, Omicron se burlaba de esa lógica. “Omicron no se estaba extinguiendo exactamente”, dijo el Dr. Martin. “Simplemente estaba despegando como nada que hayamos visto antes”.

Lo que hace que estas 13 mutaciones sean aún más intrigantes es que no están distribuidas al azar en el pico de Omicron. Forman tres grupos, cada uno alterando una pequeña porción de la proteína. Y cada una de esas tres áreas juega un papel importante en lo que hace que Omicron sea único.

Dos de los grupos cambian el pico cerca de su punta, lo que dificulta que los anticuerpos humanos se adhieran al virus y lo mantengan fuera de las células. Como resultado, Omicron es bueno para infectar incluso a personas que tienen anticuerpos de las vacunas o de una infección anterior por Covid.

El tercer grupo de mutaciones altera el pico más cerca de su base. Esta región, conocida como dominio de fusión, entra en acción una vez que la punta de la espiga se engancha en una célula, lo que permite que el virus entregue sus genes dentro de su nuevo huésped.

Por lo general, los coronavirus usan el dominio de fusión para fusionarse con la membrana de una célula. Sus genes pueden luego flotar hacia las profundidades de la célula.

Pero el dominio de fusión de Omicron normalmente hace algo diferente. En lugar de fusionarse con la membrana celular, todo el virus es absorbido por una especie de sumidero celular, que se pellizca para formar una burbuja dentro de la célula. Una vez que el virus es capturado dentro de la burbuja, puede romperse y liberar sus genes.

Esta nueva vía de infección puede ayudar a explicar por qué Omicron es menos grave que Delta. Las células de las vías respiratorias superiores pueden tragar fácilmente Omicron en forma de burbujas. Pero en lo profundo de los pulmones, donde el covid puede causar daños potencialmente mortales, los coronavirus tienen que fusionarse con las células, lo que Omicron no hace bien.

Estas tres regiones de la espiga parecen haber sido importantes para el éxito de Omicron. Esto hace que sea aún más desconcertante que estas 13 mutaciones fueran tan raras antes de Omicron.

El Dr. Martin y sus colegas sospechan que la razón es la “epistasis”: un fenómeno evolutivo que puede causar que las mutaciones sean dañinas por sí solas, pero beneficiosas cuando se combinan.

Es posible que Omicron haya convertido un lote de 13 mutaciones malas en su beneficio al evolucionar en condiciones inusuales. Una posibilidad es que surgiera después de un período prolongado dentro del cuerpo de una persona con un sistema inmunitario especialmente débil, como un paciente con VIH. Las personas con infecciones crónicas por covid pueden convertirse en laboratorios evolutivos y albergar muchas generaciones de coronavirus.

La evolución puede desarrollarse de manera muy diferente en un anfitrión de este tipo de lo que sería saltando de una persona sana a otra cada pocos días o semanas.

“Ahora está atrapado en este individuo, así que de repente está haciendo cosas que normalmente no haría”, dijo Sergei Pond, biólogo evolutivo de la Universidad de Temple y autor del nuevo estudio.

Debido a que un huésped inmunocomprometido no produce muchos anticuerpos, se deja que muchos virus se propaguen. Y los nuevos virus mutantes que resisten los anticuerpos pueden multiplicarse.

Una mutación que permite que un virus evada los anticuerpos no es necesariamente ventajosa. Podría hacer que la proteína espiga del virus sea inestable para que no pueda adherirse rápidamente a una célula, por ejemplo. Pero dentro de alguien con un sistema inmunológico débil, los virus pueden obtener una nueva mutación que estabilice el pico nuevamente.

Mutaciones similares podrían haberse desarrollado una y otra vez en la misma persona, especula el Dr. Pond, hasta que Omicron desarrolló una proteína de punta con la combinación correcta de mutaciones para permitir que se propague supremamente bien entre personas sanas.

“Ciertamente parece plausible”, dijo Sarah Otto, bióloga evolutiva de la Universidad de Columbia Británica que no participó en el estudio. Pero dijo que los científicos aún necesitaban realizar experimentos para descartar explicaciones alternativas.

Es posible, por ejemplo, que las 13 mutaciones de pico no ofrezcan ningún beneficio a Omicron. En cambio, algunas de las otras mutaciones de pico podrían estar haciendo que Omicron tenga éxito, y las 13 están listas para el viaje.

“Sería cauteloso al interpretar los datos para indicar que todas estas mutaciones previamente perjudiciales se han favorecido adaptativamente”, dijo el Dr. Otto.

El Dr. Pond también reconoció que su hipótesis todavía tiene grandes lagunas. Por ejemplo, no está claro por qué, durante una infección crónica, Omicron habría obtenido una ventaja de su nuevo método de “burbuja” para ingresar a las células.

“Simplemente nos falta imaginación”, dijo el Dr. Pond.

James Lloyd-Smith, ecologista de enfermedades de la UCLA que no participó en el estudio, dijo que la investigación reveló lo difícil que es reconstruir la evolución de un virus, incluso uno que surgió recientemente. “La naturaleza ciertamente está haciendo su parte para mantenernos humildes”, dijo.

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