Cuatro estudios independientes publicados en el Revista de oncología torácica (JTO) demuestran que el rovalpituzumab tesirina para el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) no es eficaz contra el CPCP, ensombreciendo el futuro de la terapia y cerrando una puerta que parecía abierta hace cuatro años cuando se publicó el primer estudio sobre la terapia . La JTO es la revista oficial de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón.
Un editorial adjunto escrito por el Dr. Dipesh Uprety, el Dr. Jordi Remon y el editor de JTO, el Dr. Alex A. Adjei, analiza la historia reciente de los ensayos clínicos de la terapia y sugiere algunas posibles razones por las que el fármaco no ha sido eficaz.
Según el editorial, el CPCP sigue siendo una enfermedad difícil de tratar, especialmente en el momento de la recaída. Actualmente, el topotecán se encuentra entre los más efectivos, pero no es el fármaco más deseable y favorecido en el entorno de segunda línea debido a su perfil de toxicidad. Aún así, ha sido difícil para los nuevos agentes “vencer” a este fármaco en el entorno de segunda línea. Varios ensayos clínicos de fase III no han logrado revelar una mejor supervivencia con respecto al topotecán.
En 2017, los médicos se mostraron cautelosamente optimistas cuando el Dr. Charles Rudin y sus colegas publicaron uno de los primeros estudios sobre rovalpituzumab tesirina en Lancet Oncology.
“El primer ensayo clínico de fase 1 en humanos con Rova-T generó un entusiasmo significativo debido a los resultados de eficacia: 11 de 60 pacientes evaluables con CPCP pretratado que recibieron una dosis activa de Rova-T lograron una respuesta confirmada para una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 18%, tumores con alta expresión de DLL3 (50% de expresión en las células tumorales), el ORR fue del 38%. En un análisis post hoc, el ORR no difirió entre los tratados en la configuración de segunda o tercera línea , “según el editorial.
Pero los cuatro estudios publicados en la JTO de este mes demuestran que el rovalpituzumab tesirina no puede desplazar al topotecán como una terapia eficaz para el CPCP.
En un estudio publicado en la JTO: “Eficacia y seguridad de rovalpituzumab tesirina en comparación con topotecán como terapia de segunda línea en el CPCP con niveles altos de DLL3: resultados del estudio TAHOE de fase 3”, la autora principal, la Dra. Fiona Blackhall, de la Universidad de Manchester , Manchester, Reino Unido, concluyó que “en comparación con topotecán, que es la quimioterapia de segunda línea estándar actual, Rova-T exhibió una supervivencia general inferior y tasas más altas de derrames serosos, reacciones de fotosensibilidad y edema periférico en pacientes con CPCP”.
Un segundo estudio publicado en JTO, “Un estudio de fase 1-2 de rovalpituzumab tesirina en combinación con nivolumab más o menos ipilimumab en pacientes con CPCP en estadio extenso previamente tratado”, los investigadores, dirigidos por el Dr. Jyoti Malhotra, del Instituto de Cáncer de Rutgers de New Jersey, New Brunswick, NJ, encontró que “A pesar de estimular la actividad antitumoral en el SCLC ES tratado previamente, la terapia combinada con Rova-T y nivolumab más o menos ipilimumab no fue bien tolerada a los niveles de dosis y programas de administración evaluados”.
En el tercer estudio, “Un estudio de fase 1 que evalúa el rovalpituzumab tesirina en el tratamiento de primera línea de pacientes con CPCP en estadio extenso”, dirigido por la Dra. Christine Hamm, del Centro Médico Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, los investigadores encontraron que no había una eficacia clara beneficio de agregar Rova-T a la quimioterapia y al etopósido.
Finalmente, el cuarto estudio “Rovalpituzumab Tesirina como terapia de mantenimiento después de la quimioterapia basada en platino de primera línea en pacientes con CPCP en estadio extenso: resultados del estudio de fase 3 MERU”, por la Dra. Melissa Johnson, del Instituto de Investigación Sarah Cannon en Nashville, Tennessee, descubrió que “debido a la falta de beneficio de supervivencia en el grupo de Rova-T, el estudio no alcanzó su criterio de valoración principal y se interrumpió antes de tiempo”.
Los autores del editorial sugieren tres razones por las que la terapia no ha progresado más allá de la etapa I:
En primer lugar, la estrategia de desarrollo de Rova-T es un ejemplo perfecto de los peligros de pasar directamente de estudios pequeños y prometedores de fase I a grandes estudios de fase III de registro sin confirmar los datos de seguridad y eficacia en los estudios de fase II.
En segundo lugar, es posible que Rova-T no sea un conjugado ideal de anticuerpo-fármaco. La seguridad y eficacia de los conjugados anticuerpo-fármaco dependen de varios factores, incluida la relación fármaco-anticuerpo, que es el número medio de moléculas citotóxicas unidas a cada anticuerpo, la “carga útil” citotóxica, en la que invariablemente hay cierta difusión de la citotoxina en el torrente sanguíneo y los tejidos normales y el enlazador, que une la carga útil al anticuerpo, debe ser estable para evitar una liberación significativa del fármaco en la circulación.
En tercer lugar, el fracaso de todos los ensayos de Rova-T plantea la cuestión de si DLL3 es un objetivo válido en SCLC.
Los autores sugieren que los estudios futuros deberían, por lo tanto, centrarse en una mejor comprensión de la biología de la enfermedad y el tratamiento dirigido a los nuevos subtipos moleculares emergentes.
.