Definición de interacciones microglial-sinapsis | Ciencia

Las vías inmunes innatas desempeñan papeles importantes en la salud y la enfermedad del cerebro, y la microglía, las células inmunes dominantes del cerebro, son socios esenciales en este proceso. El descubrimiento de que las proteínas sinápticas se encuentran en la microglía fue un paso importante para llegar a esta conclusión porque sugirió que la microglía afecta la conectividad sináptica y, por tanto, la función cerebral.1, 2). En particular, algunos de los mismos mecanismos moleculares que promueven la absorción microglial durante el desarrollo también restringen el número de sinapsis excitadoras. Esta correlación inversa podría interpretarse de manera conservadora en el sentido de que la microglía contribuye a la eliminación de las sinapsis, ya sea directa o indirectamente. En cambio, con frecuencia se supone que la microglía elimina las sinapsis mediante absorción activa, un proceso a menudo denominado “poda de sinapsis microglial”. Proponemos que este modelo de función microglial es sólo uno de muchos que son consistentes con los datos actuales.
La obtención de imágenes de tejidos fijos de ratones genéticamente modificados condujo a la identificación de mecanismos moleculares que promueven la actividad de absorción microglial y restringen el número de sinapsis. Sin embargo, estos estudios tienen limitaciones. La observación de proteínas dentro de la microglía en tejidos fijos no puede revelar la secuencia de eventos anteriores. Además, los mecanismos moleculares identificados podrían regular más de un modo de fagocitosis microglial. Por ejemplo, las señales fagocíticas canónicas implicadas en la poda incluyen el complemento y la fosfatidilserina (2, 3). Sin embargo, ambas vías también desempeñan funciones importantes en la muerte celular, mediante lisis celular o como impulsoras de la eferocitosis (captación de células apoptóticas), respectivamente. Por lo tanto, en algunos entornos, la activación de estas vías podría promover la muerte neuronal y la microglía podría eliminar estos desechos en lugar de fagocitar las sinapsis vivas.
Otras moléculas de señalización implicadas en la poda incluyen la fractalquina y la interleucina-33 (IL-33) (1, 4). Ninguno de estos forma parte de las vías fagocíticas clásicas, lo que debería impulsar la investigación de mecanismos alternativos. La fractalquina es una quimiocina importante en el reclutamiento y activación microglial y tiene múltiples efectos celulares. La IL-33 es miembro de la familia de citocinas IL-1 y tiene efectos pleiotrópicos, algunos de los cuales pueden desempeñar funciones distintivas en la remodelación de las sinapsis excitadoras. Por ejemplo, la IL-33 promueve la eliminación microglial de la matriz extracelular (5), que, en el cerebro en desarrollo, podría reducir la estabilidad de las sinapsis y contribuir a la eliminación de las sinapsis. Por lo tanto, una investigación más profunda de los efectos posteriores de las moléculas de señalización conocidas puede sugerir nuevos modelos de cómo interactúan la microglía y las neuronas.

Mecanismos potenciales de interacciones microglial-sinápticas.

Varios mecanismos son consistentes con la evidencia de que las proteínas sinápticas se encuentran dentro de la microglía. La microglía podría desestabilizar las sinapsis eliminando la matriz extracelular o modulando la excitabilidad sináptica, lo que lleva a mecanismos aún poco definidos de eliminación de sinapsis entre neuronas autónomas en vesículas extracelulares, como exóferos o cuerpos apoptóticos, que son eliminados por la microglía (azul).1). La microglia también limpia los desechos producidos por la muerte de neuronas o porciones de neuronas (como el axón) (2). La microglia modifica las sinapsis mediante fagocitosis parcial (trogocitosis) y extracción sináptica (interposición entre membranas pre y postsinápticas, no fagocíticas). Ambos mecanismos podrían afectar la excitabilidad o estabilidad sináptica (3). Otra hipótesis es que la microglia engulle y elimina activamente elementos pre o postsinápticos completos.4).

GRÁFICO: A. MASTIN/CIENCIA

Una línea de evidencia que no ha respaldado el modelo de absorción directa de sinapsis son las imágenes en vivo. En los 10 o más años transcurridos desde el descubrimiento de las proteínas sinápticas en la microglía, no se ha documentado evidencia de imágenes en tiempo real de que una célula microglial elimine una sinapsis por absorción. Un estudio que analizó 171 contactos microglial-sinápticos en cortes de hipocampo de ratón no observó tales eventos (6), aunque este estudio fue ex vivo y examinó solo una región del cerebro. Como los datos negativos a menudo no se publican, es difícil estimar hasta qué punto se ha investigado el asunto. Sin embargo, muchos estudios de imágenes en vivo han observado interacciones fascinantes entre la microglía y las sinapsis que no fueron eventos de fagocitación sináptica. Por ejemplo, el contacto microglial con ejes o espinas dendríticas fue seguido por la formación de filopodios (evidencia de espinas plásticas o recién nacidas) tanto en la corteza del ratón en el día 10 posnatal como en cortes de cerebro cultivados de ratones posnatales.6, 7). Esto sugiere que eventos moleculares desconocidos que ocurren durante estos contactos microglial-dendríticos contribuyen a la formación de nuevas sinapsis. En cortes de cerebro de ratón y en estado intacto. Xenopus laevis (rana con garras), se observó microglía en las terminales de los axones presinápticos trogocitosos (6, 8), lo que significa que absorbieron material neuronal, pero la sinapsis todavía estaba presente al final de la interacción. Este proceso podría modular la función o la estabilidad sináptica sin conducir a la eliminación de sinapsis completas. Los estudios que incluyeron imágenes en vivo en cerebros intactos de ratones y peces cebra mostraron que el contacto microglial reducía la actividad neuronal, que es una función no fagocítica que tiene efectos importantes en la función del circuito (9, 10).

La mayoría de los modelos biológicos se basan en inferencias, y la falta de evidencia de imágenes en vivo no significa que no se produzca una absorción directa de las sinapsis. Es un desafío visualizar el cerebro de un mamífero en desarrollo intacto, pero el cerebro adulto sufre un recambio sináptico mucho menor, lo que haría que estos eventos fueran más difíciles de detectar. La microglia en cerebros cortados podría perder la capacidad de engullir. Los materiales presinápticos y postsinápticos tienen diferentes estabilidades en el lisosoma, de modo que la absorción presináptica puede ser más difícil de detectar. Es posible que los tintes citoplasmáticos y los fluoróforos no se capturen o que no sean lo suficientemente brillantes como para visualizar un botón o una espina engullidos. Estas advertencias podrían significar que existe un “pellizco” de las sinapsis por parte de la microglía, pero que es necesario optimizar los esfuerzos para observarlo directamente.

También existen limitaciones técnicas para los estudios en tejidos fijos que sugieren poda sináptica microglial por inmersión directa. Por ejemplo, los límites de resolución de la microscopía óptica y las dificultades para colocar proteínas sinápticas con lisosomas microgliales podrían conducir a una colocalización falsa y a una clasificación errónea de los contactos microglial-sinápticos como eventos de fagocitación. Además, la mayoría de los estudios han cuantificado únicamente las proteínas sinápticas sin considerar que podrían ser sólo una de las muchas proteínas o moléculas captadas por la microglía. Si, por ejemplo, se eliminara una célula entera, la microglía fagocitaría tanto las proteínas sinápticas como las citoesqueléticas.

En lugar de una inmersión directa, ¿qué podría explicar el hallazgo de que la microglía restringe el número de sinapsis y capta proteínas sinápticas? Nuestra hipótesis es que, en muchos casos, los mecanismos de poda autónomos de las neuronas pueden preceder a la captación fagocítica por parte de la microglía (ver figura). Una extensa literatura anterior a la inclusión microglial en el proceso de poda ha demostrado que las neuronas se someten a eliminación sináptica de una manera celular autónoma y dependiente de la actividad.11). Microglia podría mejorar estos procesos neuronales autónomos de eliminación de sinapsis. Por ejemplo, la microglía inhibe la excitabilidad neuronal (8, 9) y limpiar la matriz extracelular (5). Ambas funciones desestabilizarían las sinapsis, que luego podrían ser eliminadas por las neuronas mediante la liberación de vesículas extracelulares, como los exóferos.12), y posteriormente ser absorbido por la microglía como desecho. Esto podría ser más eficiente que transportar proteínas a largas distancias para descomponerlas dentro de las neuronas, que pueden digerir proteínas pero no son fagocitos profesionales como los macrófagos.
La microglía también podría engullir restos de neuronas moribundas o porciones de neuronas, como restos de axones (axosomas) que se desprenden.13). Estos trozos de escombros incluirían proteínas sinápticas. En estos escenarios, la microglía absorbe material sináptico después de que la neurona lo ha eliminado. La microglia también puede trogocitar porciones de sinapsis (6, 8) o interponerse entre las membranas pre y postsinápticas de manera no fagocítica (stripping), los cuales podrían afectar la transmisión sináptica sin eliminar las sinapsis.

Si alguna o todas estas hipótesis son correctas, la microglía sería fundamental para la salud del cerebro, pero no iniciaría la eliminación de las sinapsis. Sin embargo, la capacidad bien establecida de la microglía para detectar y responder a la actividad neuronal seguiría siendo esencial para su función, ya que les permitiría distinguir entre una neurona viva y restos neuronales y adaptar la fagocitosis según sea necesario.

¿Cómo deberían afectar estos hallazgos a los estudios futuros? Deben considerarse los supuestos implícitos. La palabra “poda” es anterior a la microglía y surge de la observación de que el número de sinapsis en los humanos alcanza su punto máximo en la infancia y disminuye en la adolescencia.14). Sin embargo, en el contexto de la microglía fagocítica, la imagen evocada por la palabra poda (definida como “cortar lo superfluo”) podría dar lugar a malentendidos. Proponemos que términos menos atractivos, como la eliminación de sinapsis dependiente de microglía, sean más consistentes con los datos disponibles actualmente.

También será esencial una investigación más profunda de los mecanismos moleculares que regulan la función microglial. Estos experimentos deberían incluir la alteración específica del tipo de célula de las vías fagocíticas propuestas en la microglía para determinar si los efectos son autónomos de las células. Además, es posible que se necesiten nuevos enfoques para obtener una visión imparcial de qué proteínas podrían terminar dentro de estas células junto con las proteínas sinápticas o independientemente de ellas. La investigación de la complejidad de las interacciones microglial-sinapsis puede, en última instancia, generar objetivos terapéuticos precisos para los numerosos trastornos cerebrales neurodegenerativos y del desarrollo neurológico que involucran la microglía.

2023-09-14 15:01:00
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