Desafíos clínicos: opciones de tratamiento en la macroglobulinemia de Waldenström

Una vez que se ha tomado la decisión de tratar a un paciente con macroglobulinemia de Waldenström, las decisiones sobre la terapia deben personalizarse, dijo Stephen Ansell, MD, PhD, de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota. Se debe tener en cuenta la edad de una persona, MYD88 y CXCR4 el estado genético, las toxicidades de las terapias disponibles y el bienestar y la salud general del paciente.

Y las preferencias individuales de un paciente también deben tenerse en cuenta, agregó Ansell: “¿Quieren un tratamiento que se administre por vía intravenosa en comparación con un tratamiento oral, o preferirían un tratamiento limitado en lugar de uno indefinido?”

Ese tratamiento intravenoso limitado es un enfoque de quimioinmunoterapia, muy probablemente una combinación de un agente alquilante como bendamustina (Bendeka, Treanda) y el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab (Rituxan), explicó Ansell. “Por lo general, puede recibir ese tratamiento durante 4 a 6 meses, luego suspenderlo y obtener un resultado muy bueno”.

Por el contrario, otra opción de primera línea podría ser un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) como ibrutinib (Imbruvica) o zanubrutinib (Brukinsa), que se toman por vía oral hasta la progresión de la enfermedad.

La aprobación de ibrutinib en 2015 representó una nueva opción terapéutica clave, ya que produjo tasas de respuesta altas y duraderas en pacientes de Waldenström previamente tratados. Y a principios de este año, la FDA aprobó el zanubrutinib para pacientes adultos con Waldenström, según los resultados del ensayo ASPEN.

“He estado usando ibrutinib durante años, pero siguiendo los resultados de ASPEN y la aprobación de la FDA, creo que muchos de nosotros hemos cambiado a zanubrutinib como nuestro inhibidor de BTK de elección, no necesariamente porque sea mucho mejor, sino porque de una reducción en algunos de los perfiles de efectos secundarios como el sangrado y la fibrilación auricular “, dijo Joshua Richter, MD, del Tisch Cancer Institute en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York.

Un factor de complicación al considerar los regímenes basados ​​en rituximab es el riesgo de “exacerbación” de rituximab, es decir, un aumento brusco en los niveles de inmunoglobulina (Ig) M y / o síntomas asociados con él, dijo Richter. Por lo tanto, rituximab debe administrarse después de la plasmaféresis para la hiperviscosidad sintomática o omitirse del tratamiento de primera línea en pacientes de riesgo.

“A pesar de que es una droga fenomenal en Waldenström, si su IgM es superior a 4.000, debe preocuparse por el brote de Rituxan. Si presenta algo de anemia y no tiene un IGM disparándose, entonces Rituxan será su primer ir, pero lo más probable es que la gente necesite combinaciones “, dijo.

Como se señaló, rituximab en combinación con bendamustina se considera una opción de tratamiento estándar en primera línea, al igual que rituximab en combinación con ciclofosfamida y dexametasona, continuó Richter.

Sin embargo, agregó, habrá pacientes que pueden no ser buenos candidatos para los agentes alquilantes debido a las toxicidades asociadas. En ese tipo de situación, dijo que es un “gran admirador” de los inhibidores del proteasoma: “Drogas como Velcade [bortezomib] y Kyprolis [carfilzomib] funcionan exquisitamente bien “, aunque los medicamentos tienen diferentes perfiles de seguridad.

Bortezomib puede causar más neuropatía, mientras que carfilzomib tiene un mayor riesgo de problemas cardíacos, anotó. “Entonces, si alguien tiene una neuropatía muy grave por su Waldenström, trato de evitar Velcade, y si alguien tiene un mal corazón porque podría tener amiloide cardiaco, entonces le doy Velcade”.

Estas deben ser discusiones individualizadas, particularmente para pacientes mayores que necesitan una respuesta mucho más rápida, anotó Richter. “Dar grandes dosis de bendamustina o ciclofosfamida puede ser más difícil de tolerar, mientras que Velcade es un fármaco muy fácil de tolerar”.

Su enfoque, dijo, es tratar a los pacientes con su mejor respuesta y luego tener una discusión sobre el mantenimiento de rituximab. “Si miras la literatura, parece que previene una recaída más temprana”, dijo. “Entonces, para la mayoría de mis pacientes, una vez que los tengo en la mejor respuesta, les doy una dosis de Rituxan cada 2 meses durante 2 años y luego los observamos y monitoreamos para detectar signos y síntomas de recaída”.

Las pautas de la Clínica Mayo recomiendan que, en caso de recaída, si un paciente estuvo en remisión durante al menos 3 años, se podría repetir la terapia original. Si no es así, “entonces es un buen momento para considerar el cambio de clase”, dijo Richter.

“Una de las grandes ventajas de esta enfermedad es que hay muchos tratamientos que son muy efectivos”, dijo Ansell. “Si recibe el enfoque de anticuerpos más quimioterapia y la enfermedad regresa, puede cambiar a un inhibidor de BTK y tener una buena respuesta a eso, o al revés. Y si tuviera un resultado fenomenal con la quimioterapia, podría simplemente vuelva a hacer la quimioterapia también “.

Richter también señaló que el venetoclax (Venclexta), inhibidor de BCL2, parece ser eficaz en Waldenström. Un estudio reciente realizado por Jorge Castillo, MD, del Dana-Farber Cancer Institute en Boston, y sus colegas evaluaron venetoclax en 32 pacientes con Waldenström previamente tratado, la mitad de los cuales habían recibido inhibidores de BTK.

La exposición previa a los inhibidores de BTK se asoció con un tiempo de respuesta más prolongado (4,5 frente a 1,4 meses) y las tasas de respuesta parcial general, mayor y muy buena fueron del 84%, 81% y 19%, respectivamente. La mayor tasa de respuesta fue menor en aquellos con enfermedad refractaria versus recidivante (50% vs 95%). La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 30 meses.

“Entonces, con las recaídas posteriores, vuelva a lo que hizo antes”, dijo Richter. “Con las recaídas tempranas, cambie el mecanismo de acción. Y no se olvide del maravilloso papel del venetoclax en estos pacientes”.

También se están investigando una variedad de otras opciones de tratamiento en la macroglobulinemia de Waldenström, incluidos estudios que evalúan combinaciones de inhibidores de BTK con quimioterapia, inhibidores de proteasoma e inhibidores de BCL2, entre otros.

Un estudio de 2021 en Avances de sangre evaluaron una combinación del anticuerpo monoclonal anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) y el inhibidor de PI3K idelalisib (Zydelig). Los investigadores encontraron que el régimen demostró una respuesta general y estimaciones de la tasa de respuesta mayor de 71,4% y 65,3%, respectivamente, con una mediana de SLP de 25,4 meses en pacientes con Waldenström en recaída / refractario. Pero aunque la combinación fue eficaz, la alta toxicidad hepática y gastrointestinal llevó a la interrupción temprana del tratamiento y / o una reducción de la dosis en la mitad de los pacientes del estudio.

También se están estudiando los anticuerpos monoclonales CD38. Castillo y sus colegas evaluaron el inhibidor de CD38 daratumumab (Darzalex), que ha demostrado un beneficio de supervivencia en el mieloma múltiple, en pacientes con Waldenström previamente tratado y encontraron que, si bien el fármaco inducía respuestas más bajas de lo esperado (tasa de respuesta general del 23%), su futuro en Waldenström podría estar en combinarlo con otros agentes.