Descubrimiento basado en la estructura de analgésicos no opioides que actúan a través del receptor adrenérgico α2A

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Recibió: 14 diciembre 2021

Aceptado: 30 de agosto de 2022

Publicado en forma impresa: 30 de septiembre de 2022

Expresiones de gratitud

Agradecemos a B. Kobilka por compartir la estructura de PDB 6K41 antes de su publicación. Agradecemos a T. Tummino y J. Lyu por leer este manuscrito. También agradecemos a WuXi AppTec por proporcionar información sobre los compuestos obtenidos de la biblioteca virtual WuXi GalaXi. Agradecemos a OpenEye Software para Omega y las herramientas relacionadas ya Schrödinger, Inc. por el paquete Maestro.

Fondos: Este trabajo cuenta con el apoyo de la subvención DARPA HR0011-19-2-0020 (BKS, AIB, JJI y MPJ), subvención DFG GRK 1910 (PG), subvención R35GM122481 (BKS) NIH de EE. UU., subvención R01GM133836 (JJI) de NIH de EE. UU. R35 NS097306 (AIB), Open Philanthropy (AIB), la Fundación para la Investigación del Dolor Facial (AIB) y la subvención de la Fundación CIHR FN-148431 (MB). CMW cuenta con el apoyo de una beca de investigación para graduados de la NSF. YD cuenta con el apoyo de una subvención de la Comisión de Ciencia, Tecnología e Innovación del Municipio de Shenzhen (proyecto JCYJ20200109150019113) y en parte del Instituto Kobilka de Descubrimiento de Drogas Innovadoras y el Laboratorio Clave de Shenzhen (ZDSYS20190902093417963). X.-PH cuenta con el apoyo de NIMH PDSP (HHSN-271-2018-00023-C), dirigido por B. Roth. MB ocupa la Cátedra de Investigación de Canadá en Transducción de Señales y Farmacología Molecular.

Contribuciones de autor: EAF realizó las pantallas de acoplamiento con información de BKS La optimización de ligandos fue realizada por EAF y PS con información de MFS, HH, BKS y PGHH realizó todos los ensayos y análisis funcionales y de unión para receptores adrenérgicos y de dopamina con información de DWJX determinó el ‘9087- α2AAR-GoA y ‘4622-α2AAR-GoA estructuras y hecho α2ALas mutaciones AR asistidas por GC y ZL, con la supervisión de YDJMB realizaron y analizaron los experimentos farmacológicos in vivo asistidos por VC, supervisados ​​y coanalizados por AIBCA probaron compuestos seleccionados en el panel de subtipos de proteína G y β-arrestina e internalización del receptor con la supervisión de MBSG compuesto modelado ‘7075 y PS75. X.-PH compuestos probados en ensayos GPCRome y hERG. MFS realizó el cálculo del área de contacto. PS sintetizó compuestos a medida y realizó pka y pruebas analíticas con la supervisión de PGDW realizaron experimentos ELISA. CMW probó compuestos para actividad μOR. CK realizó cálculos de permeabilidad con la supervisión de la síntesis de compuestos supervisados ​​por MPJYSM de compuestos de Enamina adquiridos de la base de datos ZINC15 y el catálogo de 12 mil millones, con la asistencia de NATJJI construyó las bibliotecas ultragrandes ZINC15. BKS, PG, AIB y YD supervisaron el proyecto. EAF escribió el documento con contribuciones de JMB y JX, aportes de todos los demás autores y la edición principal de BKS y PGBKS, PG y AIB concibieron el proyecto.

Conflicto de intereses: BKS y PG son los fundadores de Epiodyne. BKS es fundador de BlueDolphin y de Deep Apple Therapeutics y asesora en acoplamiento y en el espacio GPCR. JJI es cofundador de BlueDolphin y Deep Apple Therapeutics. MPJ es consultor de Deep Apple Therapeutics y de Schrödinger, Inc. MB es el presidente del consejo asesor científico de Domain Therapeutics, para el que algunos de los biosensores basados ​​en BRET tienen licencia para uso comercial. YSM es director ejecutivo de Chemspace LLC y asesor científico de Enamine, Ltd. BKS, EAF, PG, HH, PS, AIB, JMB, YD y JX son autores de patentes sobre el descubrimiento de nuevos moduladores del dolor que actúan a través del α2AARKANSAS. Los autores no declaran otros intereses en competencia.

Disponibilidad de datos y materiales: Todos los datos están disponibles en el texto principal, los materiales complementarios, los archivos del Banco de datos de proteínas (PDB), los archivos del Banco de datos de microscopía electrónica (EMDB) o en https://github.com/efink14/ADRA2AR_docking_results. Los mapas de densidad crio-EM 3D de 9087-α2AAR-GoA y ‘4622-α2AAR-GoA generados en este estudio se han depositado con los códigos de acceso EMD-32331 y EMD-32342, respectivamente. Las coordenadas de ‘9087-α2AAR-GoA y ‘4622-α2AAR-GoA han sido depositados con los códigos de acceso PDB 7W6P y 7W7E, respectivamente. Las identidades de los compuestos acoplados en este estudio están disponibles gratuitamente en las bases de datos ZINC15 y ZINC20 (https://zinc15.docking.org/ y https://zinc20.docking.org/), y los compuestos activos se pueden comprar en Enamine y WuXi AppTec o están disponibles a través de los autores. Los resultados del acoplamiento, incluido el número ZINC, SMILES y la puntuación del acoplamiento, se encuentran en https://github.com/efink14/ADRA2AR_docking_results. DOCK3.7 está disponible gratuitamente para investigación no comercial (https://dock.compbio.ucsf.edu/DOCK3.7/). Una versión basada en la web está disponible gratuitamente para todos (https://blaster.docking.org/). Los biosensores utilizados para generar los datos en las tablas S3 y S4 y las figuras S6 a S8 están protegidos por una patente, pero están disponibles en MB para investigación no comercial sin restricciones bajo un Acuerdo de transferencia de material académico regular con la Université de Montréal.

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