Todd Lencz, doctorado
Una nueva mutación genética en la esquizofrenia que bloquea la comunicación neuronal en el cerebro puede conducir a nuevas estrategias de tratamiento y mejorar la comprensión de la mecánica de esta enfermedad.
El descubrimiento de este nuevo gen, PCDHA3, podría mejorar el desarrollo de calculadoras de riesgo genético “que pueden ayudarnos a comprender la vulnerabilidad a la esquizofrenia en personas de alto riesgo e identificar a las personas con esquizofrenia que tienen un mayor riesgo de malos resultados”, dijo Todd Lencz , PhD, profesor de los Institutos Feinstein de Investigación Médica en Nueva York y autor principal de esta investigación. Lencz y asociados informaron sobre este nuevo hallazgo en la revista Neuron.
La esquizofrenia afecta a 20 millones de personas en todo el mundo. Investigaciones anteriores han identificado el importante papel que juegan los genes en la enfermedad, pero aislar genes individuales para comprender mejor la esquizofrenia ha demostrado ser un desafío. Este es un trastorno muy heterogéneo, con muchos cientos, si no miles, de genes involucrados, explicó Lencz en una entrevista. “Es muy diferente de los trastornos de un solo gen como la enfermedad de Huntington, por ejemplo. Por esta razón, necesitamos tamaños de muestra muy grandes para encontrar cualquier gen que parezca común en muchos casos en una muestra”.
Estudio centrado en población homogénea
Para mejorar el poder de encontrar variantes raras en una enfermedad heterogénea con un gran número de genes, Lencz y sus colegas eligieron una población “fundadora” homogénea, una cohorte de judíos Ashkenazi, para examinar los genomas de pacientes y controles con esquizofrenia. “Como hemos informado en trabajos anteriores durante la última década, los aproximadamente 10 millones de judíos asquenazíes que viven en todo el mundo hoy en día descienden de unos pocos cientos de personas que vivieron hace aproximadamente 750 años y se mudaron a Europa Central y Oriental”, dijo Lencz. . El estudio incluyó 786 casos de esquizofrenia y 463 controles de esta población Ashkenazi. Se considera que es una muestra extremadamente pequeña para un estudio genético. Sin embargo, debido a que esta población evolucionó de unos pocos cientos de individuos a una explosión masiva en un período de tiempo históricamente corto, había mejorado el poder estadístico, dijo Lencz.
“Demostramos que solo unos pocos miles de casos de judíos asquenazíes tendrían el poder estadístico de una población regular que era de 5 a 10 veces más grande, desde una perspectiva de descubrimiento genético”, agregó.
Buscar variantes ultrararas
Los investigadores utilizaron la secuenciación del genoma completo para realizar su análisis, utilizando bases de datos públicas para filtrar las variantes que se habían observado previamente en individuos sanos en todo el mundo. “Estábamos buscando variantes ultrararas que pudieran tener un efecto muy poderoso sobre la enfermedad”, dijo Lencz. Estas mutaciones individuales se observan muy raramente en la población general.
Debido a la ultraheterogeneidad de la enfermedad, es extremadamente inusual encontrar una variante recurrente y ultra rara. “De alguna manera, la genética de la esquizofrenia es tan compleja que cada paciente en todo el mundo es único en cuanto a la genética que lo llevó a su trastorno”. El objetivo era encontrar mutaciones individuales que pudieran observarse varias veces en el grupo de esquizofrenia, dijo Lencz.
Gen raro encontrado en cinco casos
Lencz y sus colegas lograron esto con su población judía Ashkenazi única. “Identificamos una mutación particular que se observó repetidamente en nuestros casos y que no se ha observado en individuos sanos que conozcamos”, dijo. La mutación PCDHA3 se identificó en 3 de los 786 casos de esquizofrenia.
En otro conjunto de datos, lo examinaron del consorcio Schizophrenia Exome Sequencing Meta-analysis (SCHEMA), lo encontraron dos veces más, lo que eleva el total a cinco casos. SCHEMA es un gran consorcio internacional de estudios genéticos de la esquizofrenia que contiene miles de casos y controles, algunos de los cuales son casos judíos asquenazíes.
“Es importante destacar que la mutación no se observó en ningún control, ya sea en nuestro conjunto de datos Ashkenazi, el conjunto de datos SCHEMA o más de 100.000 otros controles informados en varias bases de datos genéticas disponibles públicamente”, dijo Lencz.
Cómo el gen conduce a la esquizofrenia
PCDHA3 se deriva de la familia de genes de protocadherina, que genera un código de barras único que permite a las neuronas reconocer y comunicarse con otras neuronas. Esta comunicación crea una especie de andamiaje que permite el funcionamiento normal del cerebro. Lencz y sus colegas descubrieron que la variante PCDHA3 bloquea esta función normal de protocadherina.
Entre los 786 casos, los investigadores encontraron varios otros genes en la amplia familia de las cadherinas que tenían implicaciones en el desarrollo de la esquizofrenia.
Gran parte de la genética de la esquizofrenia en los últimos años se ha centrado en la sinapsis como el punto de anomalía subyacente al trastorno. “Creemos que nuestro artículo demuestra de múltiples maneras el papel de andamiaje sináptico que juega la superfamilia de genes cadherinas en la patofisiología de la esquizofrenia. Esto es novedoso, nunca antes se ha descrito”, dijo Lencz. El descubrimiento de la variante PCDHA3 agrega un nivel de detalle y resolución a este proceso, lo que indica a los investigadores un aspecto específico de la formación sináptica que puede ser aberrante. “Así que la esperanza es que no solo estemos aprendiendo sobre estos cinco individuos y sus sinapsis. Este resultado quizás nos esté diciendo que miremos con mucho cuidado este aspecto de la formación sináptica”.
Implicaciones para la práctica clínica
Lencz y sus colegas planean ampliar y mejorar su muestra Ashkenazi existente para aprovechar el efecto fundador en esta población. “Por supuesto, hay muchos esfuerzos a gran escala para reclutar pacientes con esquizofrenia étnicamente diversos para estudiar en todo el mundo. Lo alentamos. Nuestra expectativa es que la biología no es de ninguna manera exclusiva de los individuos asquenazíes. Este es solo el enfoque que tomamos para mejorar nuestro poder “, dijo.
El descubrimiento de PCDHA3 no tendrá un impacto inmediato en la práctica clínica. A más largo plazo, “somos conscientes de ciertos enfoques farmacológicos que podrían manipular las cadherinas. Ese sería un enfoque digno para futuras investigaciones”, dijo Lencz.
Los estudios adicionales serán fundamentales para ver cómo los medicamentos actuales en el tratamiento de la esquizofrenia podrían mitigar y mejorar los cambios causados por esta mutación genética, señaló Anthony T. Ng, MD, que no participó en el estudio. Más específicamente, los estudios ayudarían a evaluar el impacto de un paciente con esquizofrenia con esta mutación en áreas de funcionamiento, “para que los modelos de tratamiento psicosocial y de rehabilitación de la esquizofrenia puedan proporcionar un tratamiento más específico”, dijo Ng, director médico de servicios comunitarios y director de neuromodulación. servicios en Northern Light Acadia Hospital en Bangor, Maine.
El trabajo de Lencz y colaboradores es significativo porque “comenzó a identificar un cambio genético muy específico que puede ayudar a enfocar el tratamiento de la esquizofrenia”, dijo Ng.
Ni Lencz ni sus asociados tenían ningún conflicto de intereses. Ng no tuvo revelaciones.
Este artículo apareció originalmente en MDedge.com, parte de Medscape Professional Network.
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