NEWSWISE – En un Nuevo estudio publicado en NaturalezaInvestigadores del Centro Integral de Cáncer de Medicina de la Universidad de Chicago exploran un fenómeno sorprendente en el que las altas dosis de radiación causan un crecimiento de los tumores metastásicos existentes que no fueron tratados directamente con radiación.
La radioterapia a menudo se usa sola o en combinación con cirugía y quimioterapia para controlar los tumores localizados. Más recientemente, la radioterapia se ha utilizado para tratar los cánceres que tienen una propagación limitada, denominada “oligometasis”. Los científicos creen que la radioterapia activa el sistema inmune, produciendo regresión en tumores en sitios distantes que no se tratan directamente con radiación (es decir, el efecto abscopal). Sin embargo, muchos pacientes que reciben radiación por oligometastasis o como parte de un régimen de inmunoterapia no responden al tratamiento debido a la progresión de metástasis a distancia.
“Nuestro laboratorio postuló que las altas dosis de radiación en realidad podrían promover el crecimiento tumoral en sitios no irradiados bajo ciertas condiciones, lo que representa potencialmente algunas de estas fallas”, dijo el autor principal Ralph Weichselbaum, MD, Presidente y Daniel K. Ludwig profesor de servicio distinguido de radiación e oncología celular en la medicina de Uchicago.
“Los estudios de la década de 1940 sugirieron que la radiación podría causar propagación del tumor, pero eso nunca tuvo sentido para mí porque la radiación es un agente anticancerígeno altamente efectivo dentro del lecho tumoral”, dijo Weichselbaum. “Sin embargo, la comunicación entre el sitio irradiado y los sitios metastásicos distantes es fascinante”.
Para investigar esta interacción de tumor a tumor, el equipo de investigación analizó muestras de biopsia de un ensayo clínico en el que los pacientes con diversos tipos histológicos que fueron tratados con radioterapia con dosis altas conocidas como radioterapia del cuerpo estereotáctico (SBRT) y bloqueo de punto de control (pembrolizumab). Ese equipo de prueba clínica, dirigido por Steven Chmura, MD, PhD, profesor de radiación y oncología celular y director de investigación clínica y traslacional para oncología de radiación en Uchicago, encontró que los tumores en sitios metastásicos preexistentes aumentaron de tamaño después de SBRT, lo que sugiere la radiación podría promover el crecimiento de los tumor.
Para comprender cómo la radiación en el sitio primario afecta a los tumores distantes, los investigadores dirigidos por András Piffkó, MD, un becario postdoctoral en el Vistula Tree LabRealización de perfiles de expresión génica de tumores de pacientes antes y después del tratamiento con radiación. Descubrieron que en los tumores que habían sido tratados con radiación, el gen que codifica una proteína llamada anfiregulina aumentó significativamente.
La anfiregulina se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una tirosina quinasa transmembrana ampliamente expresada, y activa las principales vías de señalización intracelular que rigen la supervivencia, la proliferación, la migración y la muerte celular.
Luego, los investigadores estudiaron este efecto utilizando modelos animales de cáncer de pulmón y mama. Descubrieron que, si bien la radiación redujo el número de nuevos sitios metastásicos, aumentó el crecimiento de las metástasis existentes. La radioterapia reguló significativamente la anfiregulina en las células tumorales y la sangre. Bloquear la anfiregulina con anticuerpos o eliminar su gen en las células tumorales utilizando la tecnología de edición de genes CRISPR redujo el tamaño de los tumores fuera del campo de radiación.
“Curiosamente, la combinación de radiación y bloqueo de anfiregulina disminuyó tanto el tamaño del tumor como el número de sitios metastásicos”, dijo Weichselbaum.
Para explorar más el mecanismo, los investigadores analizaron muestras de sangre de un segundo ensayo clínico realizado por Chmura, en el que los pacientes con cáncer de pulmón recibieron SBRT, ya sea a continuación o al mismo tiempo que la inmunoterapia. Descubrieron que la falta de disminución de la anfiregulina después de SBRT en el suero de los pacientes se asoció con un resultado adverso. Además, encontraron que un aumento en las células mieloides con características inmunosupresoras se asoció con la progresión de la metástasis y la muerte.
En colaboración con Ronald Rock, PhDProfesor asociado en el Departamento de Bioquímica de Uchicago, el equipo descubrió que la anfiregulina y la radiación regularon al alza CD47, una llamada señal de “no me come” en las células tumorales que bloquea la capacidad de los macrófagos y las células mieloides a las células tumorales del Engulfo.
El bloqueo de la anfiregulina y la CD47 en combinación con radioterapia dieron como resultado un control metastásico altamente efectivo en modelos animales. Los resultados del estudio indican un cambio de paradigma para el uso de radioterapia en pacientes con tumores localmente avanzados y metastásicos, en los que las moléculas se regulan por radioterapia y se podrían detectar y neutralizar. Esto a su vez podría conducir a un nuevo tipo de radioterapia personalizada, especialmente en pacientes con enfermedad metastásica.
“Estos resultados abren una forma completamente nueva de pensar sobre los efectos sistémicos de la radioterapia”, dijo Weichselbaum. “Según estos hallazgos, estamos planeando realizar un ensayo clínico para explorar y validar más a fondo los resultados”.
El estudio, “La anfiregulina inducida por radiación impulsa la metástasis tumoral,“Fue apoyado por el Instituto Nacional del Cáncer, la Fundación Ludwig, el Instituto de Tumores de Chicago, generosos regalos del Sr. y la Sra. Vincent Foglia y la Fundación Foglia, el Sr. y la Sra. David Kozin y el Sr. y la Sra. James Weichselbaum.
Los autores adicionales incluyen András Piffkó de la Universidad de Chicago, EE. UU., Y el Centro Médico de la Universidad Hamburgo-Eppendorf, Alemania; Kaiting Yang de la Universidad de Chicago, el Centro Ludwig para la Investigación de Metástasis y la Universidad Tecnológica del Sur de China, Guangzhou, PR China; Arpit Panda, Janna Heide, Katarzyna Zawieracz, Leonhard Donle, Ernst Lengyel, Ronald Rock y Everett E. Vokes de la Universidad de Chicago; Krystyna Tesak, Jason Bugno, Chuangyu Wen, Emile Naccasha, Dapeng Chen, Steven Chmura, Sean Pitroda y Hua Laura Liang de la Universidad de Chicago, y el Centro Ludwig para la Investigación de Metastasis, Chicago; Chuan He del Instituto Médico Howard Hughes, Universidad de Chicago, Chicago; Liangliang Wang de la Universidad de Chicago, el Centro Ludwig para la Investigación de Metástasis, Chicago, y la Academia de Ciencias de China, Beijing, PR China; Yanbin Fu de la Universidad de Chicago y Weill Cornell Medicine, Nueva York; Douglas Tilley de la Universidad de Temple, Filadelfia; y Matthias Mack de la Universidad de Regensburg, Regensburg, Alemania.
La medicina de Uchicago es designada como un centro integral de cáncer por el Instituto Nacional del Cáncer, el reconocimiento más prestigioso posible para una institución de cáncer. Tenemos más de 200 médicos y científicos dedicados a derrotar al cáncer.
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