El desarrollo del riñón es un acto de equilibrio entre la autorrenovación de las células madre y progenitoras para mantener y expandir su número, y la diferenciación de estas células en tipos de células más especializadas. En un nuevo estudio de la revista eLife del laboratorio de Andy McMahon en el Departamento de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa de la Escuela de Medicina Keck de la USC, el ex estudiante graduado Alex Quiyu Guo y un equipo de científicos demuestran la importancia de una molécula llamada β-catenina para lograr este equilibrio.
La β-catenina es un factor clave al final de una compleja cascada de señalización conocida como vía Wnt. La señalización Wnt juega un papel fundamental en el desarrollo embrionario de múltiples órganos, incluidos los riñones. Al asociarse con otras moléculas de la vía Wnt, la β-catenina controla la actividad de cientos a miles de genes dentro de la célula.
El nuevo estudio se basa en el descubrimiento anterior del Laboratorio McMahon de que Wnt / β-catenina puede iniciar las células progenitoras para ejecutar un programa largo y altamente orquestado de formar estructuras en el riñón llamadas nefronas. Un riñón humano sano contiene un millón de nefronas que equilibran los fluidos corporales y eliminan los productos de desecho solubles. Muy pocas nefronas resultan en enfermedad renal.
Estudios previos del laboratorio del UT Southwestern Medical Center de Thomas Carroll, un ex becario postdoctoral en el Laboratorio McMahon, sugirieron que la señalización de Wnt / β-catenina juega roles opuestos para asegurar el número adecuado de nefronas: promover el mantenimiento de progenitores y la autorrenovación, y estimular la diferenciación de células progenitoras.
“Parecía que Wnt / β-catenina está haciendo dos cosas, tanto el mantenimiento como la diferenciación, que parecen ser operaciones opuestas”, dijo Guo. “Por lo tanto, la hipótesis era que los diferentes niveles de Wnt / β-catenina pueden dictar diferentes destinos de los progenitores de la nefrona: cuando es bajo, funciona en el mantenimiento; cuando es alto, dirige la diferenciación”.
En 2015, se hizo más posible probar esta hipótesis cuando Leif Oxburgh, científico del Instituto Rogosin en Nueva York y coautor de la eLife estudio, desarrolló un sistema para cultivar un gran número de células progenitoras de nefrona, o NPC, en una placa de Petri.
Confiando en este nuevo sistema que cambió el juego, Guo y sus colaboradores desarrollaron NPC, agregaron diferentes niveles de una sustancia química que activa la β-catenina y vieron cómo su hipótesis se desarrollaba en las placas de Petri.
Observaron que los altos niveles de β-catenina desencadenaron un “cambio” en parte de la vía Wnt que se basa en otra familia de factores de transcripción conocidos como TCF / LEF. Hay dos tipos de factores de transcripción TCF / LEF: uno inhibe los genes relacionados con la diferenciación y el otro los activa. En respuesta a los altos niveles de β-catenina, los miembros “activadores” de TCF / LEF cambiaron de lugar con los miembros “inhibidores”, asumiendo efectivamente el control. Este “cambio” provocó que los NPC se diferenciaran en tipos más especializados de células renales.
Cuando observaron niveles bajos de β-catenina, vieron NPC renovándose y manteniendo sus poblaciones, como se esperaba. Sin embargo, se sorprendieron al saber que la β-catenina no estaba relacionada con ninguno de los genes conocidos relacionados con la autorrenovación y el mantenimiento.
“La β-catenina hace algo”, dijo Guo. “Eso es seguro. Pero cómo lo hace es un poco misterioso en este momento”.
Después de publicar estos resultados en eLife, Guo obtuvo su doctorado en la USC y comenzó su formación postdoctoral en UCLA. Helena Bugacov, actual estudiante de doctorado en el McMahon Lab y coautora del eLife estudio, ahora está tomando la iniciativa en la continuación del proyecto, que tiene implicaciones mucho más allá del campo renal, debido al amplio papel de Wnt en todo el cuerpo.
“Comprender cómo Wnt regula estos dos resultados celulares muy distintos de autorrenovación y diferenciación, que es muy importante para el desarrollo renal, también es importante para comprender el desarrollo de otros órganos y células madre adultas, ya que la señalización de Wnt juega un papel importante en casi todos sistemas de desarrollo “, dijo Bugacov. “También hay mucha atención por parte de los investigadores del cáncer, ya que este proceso puede salir mal en el cáncer. Muchas terapias están tratando de apuntar a este proceso”.
Añadió: “Cuanto más sepamos sobre las cosas, mejor podremos informar el trabajo sobre el desarrollo de cultivos organoides de riñón humano, que se pueden utilizar más fácilmente para comprender los problemas de la salud, la regeneración y el desarrollo humanos”.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionados por Escuela de Medicina Keck de la USC. Original escrito por Cristy Lytal. Nota: El contenido puede editarse por estilo y longitud.
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