Un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) en investigación fue eficaz para tratar el trastorno depresivo mayor en el ensayo de fase III GEMINI.
El estudio controlado aleatorio 1: 1 de 327 adultos con depresión mayor encontró que el tratamiento oral dos veces al día con la tableta de dextrometorfano-bupropión (AXS-05) resultó en una reducción significativa en la puntuación total de la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) en comparación con placebo, informaron Cedric O’Gorman, MD, MBA, de Axsome Therapeutics en la ciudad de Nueva York, y sus colegas.
Específicamente, los pacientes en tratamiento vieron una reducción promedio de 16,6 puntos en la puntuación MADRS desde el inicio frente a una reducción de 11,9 puntos para el placebo (PAG= 0,002), cumpliendo con el criterio de valoración principal del ensayo, informó el grupo en la reunión virtual de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA).
Los pacientes que recibieron AXS-05 también vieron una mejora significativa en el índice de depresión durante la primera semana de tratamiento (-7,3 frente a -4,9 para el placebo, PAG= 0,007), cumpliendo con el criterio de valoración secundario clave del ensayo, y se mantuvieron durante todo el ensayo de 6 semanas.
En la semana 6, se consideró que el 54% de los pacientes en tratamiento activo respondían al tratamiento, definido como una mejora del 50% o más en la puntuación MADRS, frente a solo el 34% con placebo (PAG<0,001). También en este momento, el 40% de los pacientes en tratamiento lograron la remisión clínica de su depresión mayor versus el 17% con placebo (PAG<0,001).
También se observó una mejoría de los síntomas, medida por la puntuación de mejora global informada por el médico (CGI-I), marcada por un cambio de 1,7 puntos con respecto al valor inicial para los que recibieron tratamiento versus una mejora de 1,2 puntos para los que recibieron placebo en la semana 6 (PAG= 0,002).
La calidad de vida y la mejora funcional también se logró al final del ensayo, según lo medido por el puntaje del cuestionario de satisfacción y disfrute de la calidad de vida en formato corto (Q-LES-Q-SF) y los cambios en el puntaje total de la escala de discapacidad de Sheehan (SDS) desde la línea de base:
- Puntuación Q-LES-Q-SF: 19,8 versus 14,4 para placebo (PAG= 0.011)
- Puntuación SDS: 9,0 frente a 6,3 para placebo (PAG= 0,002)
El nuevo agente está compuesto por 45 mg de dextrometorfano, que se usa más comúnmente como supresor de la tos, que actúa como antagonista del receptor NMDA, así como un receptor ionotrópico de glutamato y un agonista del receptor sigma-1.
Esto se combina con 105 mg de bupropión (Wellbutrin), un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina que refuerza la biodisponibilidad del dextrometorfano.
El agente recibió la designación de Terapia Avanzada de la FDA en marzo de 2019 para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. En abril de 2021, la agencia otorgó una revisión prioritaria a la nueva solicitud de medicamentos de Axsome Therapeutics, estableciendo una fecha de meta de acción de la Ley de tarifas para usuarios de medicamentos recetados del 22 de agosto de 2021.
“Los antidepresivos orales actualmente aprobados actúan principalmente a través de mecanismos monoaminérgicos y están asociados con un tiempo prolongado para una respuesta clínicamente significativa (hasta 6-8 semanas) y eventos adversos que pueden afectar la adherencia al tratamiento”, señalaron los investigadores en su póster, agregando que hay “una necesidad urgente de antidepresivos mecánicamente novedosos, eficaces, bien tolerados y de acción rápida que puedan proporcionar un beneficio clínico sostenido”.
El ensayo multicéntrico con sede en EE. UU. Incluyó a adultos de entre 18 y 65 años con los criterios del DSM-5 para el trastorno depresivo mayor de moderado a grave con puntuaciones totales de MADRS iniciales de 25 o más y puntuaciones CGI-S iniciales de 4 o más. La mayoría de la cohorte eran mujeres con una edad promedio de 42 años, más de la mitad eran blancas y más de un tercio eran negras, y los puntajes promedio de MADRS y CGI-S iniciales fueron 33 y 4.6, respectivamente.
Algunos criterios de exclusión incluyeron antecedentes de esquizofrenia, trastorno bipolar o trastorno obsesivo compulsivo, así como haber recibido terapia electroconvulsiva, estimulación del nervio vago, estimulación magnética transcraneal u otro tratamiento del sistema nervioso central en los últimos 6 meses.
El tratamiento también fue bien tolerado, ya que solo el 6,2% de los que tomaban AXS-05 interrumpieron debido a eventos adversos, los más comunes de los cuales fueron mareos (16%), náuseas (13%), dolor de cabeza (8%), diarrea (6,8%). ), somnolencia (6,8%) y sequedad de boca (5,6%).
El tratamiento no se relacionó con ningún efecto psicomimético, mayor disfunción sexual o aumento de peso, señalaron los investigadores.
En el estudio COMET de fase III relacionado, también informado en la reunión de la APA, O’Gorman y sus colegas inscribieron a un total de 876 personas: los que participaron en el ensayo GEMINI más los nuevos participantes.
El estudio de extensión de 12 meses confirmó la eficacia a largo plazo de AXS-05, y los que estaban en tratamiento tuvieron una mejora promedio de 23 puntos en la puntuación total MADRS inicial al mes 12. Después de un año de tratamiento, el 83% de los participantes se consideraron respondedores al tratamiento y el 69% logró la remisión clínica, informaron los investigadores.
Agregaron que durante esta extensión del estudio, no surgieron señales de seguridad adicionales relacionadas con el tratamiento, y las tasas de interrupción debido a eventos adversos se mantuvieron bajas (8.4%).
Divulgaciones
Los ensayos fueron apoyados por Axsome Therapeutics.
Varios autores del estudio informaron haber trabajado con Axsome Therapeutics.
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