Después de más de 10 horas de intenso debate, un panel asesor de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) dio su apoyo a una solicitud de aprobación previa a la comercialización (PMA) para el sistema cardíaco TransMedics Organ Care System (OCS).
El OCS Heart es un sistema de monitorización y perfusión extracorpórea portátil diseñado para mantener el corazón de un donante en un estado de latido normotérmico. La tecnología de “corazón en una caja” permite que los corazones de los donantes se transporten a distancias más largas de lo que es posible con el almacenamiento en frío estándar, lo que puede preservar de forma segura los corazones de los donantes durante aproximadamente 4 horas.
El Panel de Dispositivos del Sistema Circulatorio del Comité Asesor de Dispositivos Médicos votó 12 a 5, con 1 abstención, que los beneficios del Sistema Cardíaco OCS superan sus riesgos.
El panel votó a favor de que el OCS Heart sea eficaz (10 sí, 6 no y 2 abstenciones) y seguro (9 sí, 7 no, 2 abstenciones) pero no sin sentimientos encontrados.
James Blankenship, MD, cardiólogo de la Universidad de Nuevo México, Albuquerque, votó sí a las tres preguntas, pero dijo: “Si se hubiera comparado con el estándar de atención, habría votado no a las tres. Pero si se compara con conseguir un [left ventricular assist device] LVAD o no tener un corazón en absoluto, yo diría que los beneficios superan los riesgos “.
Marc R. Katz, MD, jefe de cirugía cardiotorácica de la Universidad Médica de Carolina del Sur, Charleston, también brindó apoyo universal y señaló que la tasa de trasplantes de corazón se ha mantenido estable durante años. “Este es un gran paso hacia adelante para poder expandir ese número. Dicho todo esto, obviamente fue un estudio menos que perfecto y creo que debe haber algunas limitaciones en la utilización”.
El panel revisó los datos del ensayo OCS Heart EXPAND de un solo brazo y el Protocolo de acceso continuo (CAP) EXPAND asociado, así como el primer ensayo OCS Heart del patrocinador, PROCEED II.
EXPAND cumplió su criterio de valoración de eficacia, con un 88% de los corazones de donantes trasplantados con éxito, una incidencia del 8% de disfunción primaria grave del injerto (DGP) 24 horas después del trasplante y un 94,6% de supervivencia a los 30 días.
Los datos de 41 pacientes con un seguimiento de 30 días en el EXPAND CAP en curso muestran que se utilizó el 91% de los corazones de donantes, una incidencia del 2,4% de DGP grave y un 100% de supervivencia a los 30 días.
El patrocinador y la FDA se enfrentaron por los cambios realizados en el ensayo después de que se presentó el PMA, la idoneidad del resultado de eficacia y las afirmaciones de la FDA de que había una superposición sustancial en las características demográficas entre los corazones de donantes con criterios extendidos en los ensayos EXPAND y el corazones de donantes de criterios estándar en PROCEDER II.
TransMedics presentó previamente un PMA basado en PROCEED II, pero señaló en los documentos presentados que fue retirado debido a “desacuerdos fundamentales con la FDA” sobre la interpretación de un análisis post-hoc con datos de registro de United Network for Organ Sharing (UNOS) que identificaron un aumento riesgo de mortalidad por todas las causas, pero mortalidad relacionada con el corazón comparable en pacientes con corazones de OCS.
Durante la audiencia maratón, los funcionarios de la FDA presentaron varios análisis post-hoc, incluido uno estratificado por los criterios de inclusión del donante, en el que las estimaciones de supervivencia a 30 días fueron peores en los receptores de órganos de criterio único que en los que recibieron órganos de donantes con criterios de inclusión múltiples (85 % vs 91,4%). En un segundo análisis, las estimaciones puntuales de supervivencia a 2 años también mostraron una tendencia más baja, ya que los órganos de donantes solo tenían un criterio extendido.
Las estimaciones de supervivencia de EXPAND CAP a los 6 y 12 meses informadas fueron del 100% y el 93%, respectivamente, lo que fue más alto que EXPAND (93% y 84%), pero hubo una censura sustancial (> 50%) a los 6 meses y más, FDA dijeron los funcionarios.
Cuando se combinaron los datos de EXPAND y CAP, las curvas de supervivencia modeladas se desplazaron hacia arriba, pero hubo un efecto de sitio sustancial, con un solo sitio contribuyendo con el 46% de los datos, lo que puede afectar la generalización de los resultados, anotaron.
“Voté sí a favor de la seguridad, no a favor de la eficacia y no a favor de la aprobación y me gustaría decir que este fue el voto más difícil en mi experiencia en este panel”, John Hirshfeld, MD, Universidad de Pensilvania, Filadelfia , dicho. “Me preocupaba mucho que los datos de PROCEED sugirieran un posible daño y, en ausencia de un comparador interpretable para el ensayo EXPAND, realmente no es posible decidir si hay eficacia”.
Keith B. Allen, MD, director de investigación quirúrgica en el Hospital Saint Luke’s de Kansas City, Missouri, dijo: “Voté en contra de la seguridad; no voy a dar un pase a la compañía. Creo que faltaban mucho los datos de sus animales y muchos problemas en los últimos 10 años podrían haberse abordado con algunos estudios clave en animales.
“En cuanto a eficacia y riesgo / beneficio, voté a favor de ambos”, dijo. “Si esto hubiera sido un estándar de atención y solo PROCEDA II, hubiera votado no, pero creo que hay muchos corazones que van al balde y esta es una población desafiante”.
Más de una docena de médicos y pacientes hablaron en la audiencia pública abierta sobre el potencial del dispositivo para expandir la utilización del corazón del donante, incluido un receptor cuyo propio padre murió mientras esperaba en la lista de trasplantes. Solo alrededor de 3 de cada 10 corazones donados se utilizan para trasplantes. Para garantizar un acceso justo, particularmente para los pacientes en áreas rurales, los cambios federales en 2020 exigen que los órganos se asignen primero a los pacientes más enfermos.
Los datos mostraron que el sistema cardíaco OCS se asoció con tiempos de lista de espera más cortos en comparación con los promedios de EE. UU., Pero tiempos de conservación más largos que la conservación estática en frío.
En total, el 13% de los órganos de donantes aceptados fueron posteriormente rechazados después de la preservación del corazón con OCS. Los niveles de lactato se citaron como la principal razón del rechazo, pero, dijeron los funcionarios de la FDA, la validez del uso de lactato como marcador de la capacidad de trasplante no está clara.
El análisis patológico de los corazones de donantes rechazados con OCS Heart con hemodinámica antemortem estable, anatomía normal o casi normal y función ventricular normal mediante ecocardiografía, y los hallazgos de la autopsia de daño miocárdico agudo difuso o multifocal “sugieren que en una proporción importante de los casos el OCS Heart El sistema no proporcionó una preservación eficaz de los órganos o su uso causó un daño miocárdico severo en lo que podría haber sido un injerto aceptable para trasplante “, dijo Andrew Farb, MD, director médico de la Oficina de Dispositivos Cardiovasculares de la FDA.
Indicación propuesta
En la presente PMA, el sistema cardíaco OCS está indicado para corazones de donantes con una o más de las siguientes características: un tiempo de pinzamiento cruzado o isquémico esperado de al menos 4 horas debido a las características del donante o receptor; o un tiempo total esperado de sujeción cruzada de al menos 2 horas más uno de los siguientes factores de riesgo:
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donante de 55 años o más
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historial de paro cardíaco y tiempo de inactividad de al menos 20 minutos
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historia de alcoholismo
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historia de diabetes
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fracción de eyección del donante ≤ 50% pero ≥ 40%
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antecedentes de hipertrofia ventricular izquierda
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angiografía del donante con irregularidades luminales pero sin enfermedad arterial coronaria significativa
Varios miembros expresaron su preocupación por el “avance lento de la indicación” si el dispositivo fuera aprobado por la FDA, y destacaron el tiempo de pinzamiento cruzado de 2 horas más los factores de riesgo de amplio rango.
“Soy cirujano y voté no en los tres casos”, dijo Murray H. Kwon, MD, Ronald Reagan UCLA Medical Center, Los Ángeles. “En cuanto al riesgo / beneficio, si solo se limitara a un grupo, el de más de 4 horas, diría que sí, pero si me va a decir que hay un riesgo / beneficio para el de 2 horas con el alcohólico, no sé cómo se demostró eso en nada “.
Kwon también estaba preocupado por la falta de controles adecuados y por la cuarta parte de los pacientes que terminaron con soporte circulatorio mecánico en los primeros 30 días después del trasplante. “Encuentro eso muy aborrecible.”
Joaquin E. Cigarroa, MD, director de medicina cardiovascular, Oregon Health & Science University, Portland, dijo que la necesidad insatisfecha de pacientes con insuficiencia cardíaca en etapa terminal refractaria es desafiante y bastante emocional, pero también votó no en todos los ámbitos, citando preocupaciones sobre la falta de un comparador en los ensayos EXPAND y el tiempo isquémico extracorporal general.
“En lo que respecta al riesgo / beneficio, pensé mucho en votar sí a pesar de todas las incógnitas debido a esta emoción, pero finalmente voté no debido a las 2 horas secundarias más alcoholismo, diabetes o enfermedad coronaria menor, en la que la carga isquémica y la producción de lactato en curso me preocupan “, dijo.
Aunque la decisión del panel no es vinculante, hubo un fuerte apoyo de los miembros del comité para un ensayo aleatorizado posterior a la aprobación y estudios en animales más completos.
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