Un inhibidor de la miosina cardíaca de segunda generación se mostró prometedor para el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCH) en el ensayo de fase II REDWOOD-HCM.
En el estudio de búsqueda de dosis, 10 semanas de tratamiento con aficamten redujeron significativamente los gradientes del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) en reposo en comparación con el placebo antes de que un período de lavado de 2 semanas devolviera los gradientes a los valores iniciales, informó Martin Maron, MD, del Tufts Medical Center. en Boston y Morristown Medical Center en Nueva Jersey.
De manera similar, aficamten redujo los gradientes de TSVI después de la provocación con la maniobra de Valsalva, con un período de lavado posterior que revirtió este efecto, informó Maron en una sesión de prueba de última hora en la reunión de la Heart Failure Society of America celebrada tanto virtualmente como en Denver.
REDWOOD-HCM tenía cinco dosis de aficamten probadas en dos cohortes: una con dosis más bajas a partir de 5 mg (n = 14) y la otra con dosis más altas a partir de 10 mg (n = 14). Un brazo de placebo combinado sirvió como control (n = 13).
Se observaron reducciones en los gradientes de TSVI, en reposo o Valsalva, tanto con dosis bajas como altas de aficamten. Al final, sin embargo, fue la cohorte de pacientes con dosis más alta la que tuvo más probabilidades de cumplir los criterios para una respuesta completa del gradiente del TSVI a las 10 semanas (gradiente del TSVI en reposo <30 mmHg y gradiente del TSVI de Valsalva <50 mmHg).
Las mejoras de Aficamten en la hemodinámica se reflejaron en reducciones en NT-proBNP, informó Maron.
En cuanto a la seguridad, no hubo ningún evento adverso grave atribuido al fármaco. Una persona que tomaba aficamten tuvo una exacerbación de dolor de espalda preexistente; otro tuvo una caída de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del 50% con 20 mg de aficamten y obtuvo una reducción de la dosis que permitió que la FEVI se recuperara.
En general, los resultados de REDWOOD-HCM respaldan un estudio de fase III que está planificado para comenzar a finales de este año, dijo Maron.
Mavacamten, un inhibidor de la miosina cardíaca de primera generación, ya había mostrado sus beneficios hemodinámicos y clínicos para la MCH obstructiva en el ensayo de fase III EXPLORER-HCM informado en 2020. Diferenciando a aficamten de mavacamten, dijo Maron, está la vida media de 3,4 días y la amplitud de aficamten. ventana terapéutica que permite el ajuste individual de la dosis.
Señaló que muchos pacientes con MCH con obstrucción del flujo de salida permanecen sintomáticos a pesar de las terapias disponibles. Al dirigirse al mecanismo de hipercontractilidad en la MCH, se supone que el aficamten reduce los gradientes del TSVI y mejora los síntomas de insuficiencia cardíaca.
Poco menos de dos tercios de los participantes de REDWOOD-HCM que tomaron dosis más altas de aficamten pudieron mejorar su clasificación de la New York Heart Association (NYHA) en comparación con el 31% del grupo de placebo y el 43% de la cohorte de dosis más baja.
El pequeño ensayo REDWOOD-HCM inscribió a una cohorte de 57 años en promedio, y aproximadamente la mitad de los participantes eran mujeres. Todos eran individuos con un grosor de la pared del ventrículo izquierdo de 15 mm o más y FEVI de al menos 60% con tratamiento médico de base estable (p. Ej., Betabloqueantes y bloqueadores de los canales de calcio). La mayoría de las personas se clasificaron como clase II de la NYHA al inicio del estudio.
Maron reconoció que su grupo no pudo sacar conclusiones sobre los efectos de aficamten sobre las arritmias.
Eso requerirá un estudio más amplio, dijo, y agregó que los investigadores están incorporando una estrategia flexible de cambio de dosis y un subestudio de resonancia magnética en el próximo estudio de fase III de aficamten.
Otras terapias que se están investigando para la MCH obstructiva incluyen la ablación con alcohol y la ablación percutánea por radiofrecuencia del tabique intramiocárdico.
Divulgaciones
REDWOOD-HCM fue apoyado por Cytokinetics.
Maron no reveló ninguna relación con la industria.