El camino hacia un lote final, conocido como un “lote” de 300 000 a 600 000 viales de vacuna final, requiere que las operaciones se realicen en varias instalaciones con equipos sofisticados y personal altamente capacitado. La vacuna se elabora y prueba en etapas separadas, comenzando con la plantilla de ADN, seguido por el ARNm y finalmente el ARNm encapsulado en un LNP estéril filtrado en los viales de vidrio para su distribución. Para garantizar que cada lote tenga una calidad constante, independientemente de dónde se haya fabricado y probado, es esencial comprender qué es lo importante del producto. Este paso fundamental involucra los atributos críticos de calidad (CQA) de una vacuna, aquellas propiedades que garantizan la seguridad y la eficacia.5. Estos CQA se prueban muchas veces durante la producción de un lote y están sujetos a múltiples niveles de controles de proceso que se documentan en los registros de producción, los revisa el personal de control de calidad y se definen en la autorización o licencia reglamentaria.
Los CQA de las vacunas de ARNm se relacionan con la identidad y la calidad de la plantilla de ADN y el ARNm, la calidad de la nanopartícula lipídica y la capacidad del ARNm para traducirse consistentemente en proteína de punta. Cada lote de mRNA-LNP debe cumplir con criterios predeterminados en más de 40 pruebas separadas para la liberación del producto. Cada método analítico tuvo que desarrollarse para un CQA único, así como pasos de proceso específicos, para demostrar el control y la consistencia de la fabricación. Para que un laboratorio de control de calidad esté calificado para realizar pruebas de productos, se debe demostrar que todos los equipos, métodos y análisis de datos son correctos, y los datos deben conectarse entre laboratorios para garantizar resultados consistentes. Además, muchos lotes de plantilla de ADN, ARN y vacuna final se someten a estudios de estabilidad controlados, diseñados para probar estos más de 40 atributos en múltiples puntos de tiempo durante el almacenamiento de la vacuna, para definir una fecha de caducidad aceptable. Este fue un desafío particular ya que los datos de estabilidad en tiempo real se generaron justo a tiempo, y el equipo de Pfizer necesitaba administrar los períodos de caducidad del producto sobre la base de los datos disponibles y la autorización regulatoria. Debido a la cantidad de laboratorios e instalaciones de fabricación involucrados, se realizaron más de 50 estudios de estabilidad separados solo durante el primer año de fabricación de la vacuna COVID-19.
Desarrollamos procesos ampliados para ADN plásmido y ARNm para permitir suministros clínicos de última etapa mientras también planificamos, en paralelo, la producción a gran escala en un esfuerzo por satisfacer las necesidades de la población mundial. Además, ampliamos y ampliamos el proceso de fabricación de LNP a pequeña escala para garantizar un producto farmacéutico adecuado y reducir el riesgo de problemas de comparabilidad entre las escalas de producción. Por ejemplo, la ampliación del proceso IVT de ARNm de escala de laboratorio (500 mL) a escala de producción (40 L y 128 L) requirió una serie de diseños de ingeniería para garantizar una ampliación constante, así como rigurosos controles y pruebas durante el proceso. para establecer que el proceso ampliado está controlado y representa el proceso a pequeña escala (Fig. 2). Estos tamaños de lotes grandes (hasta 600 000 viales por lote) se amplían aún más con el uso de viales multiuso, lo que da como resultado una producción de hasta 3,6 millones de dosis por lote. La consistencia en el proceso y en la calidad del ARNm es esencial para demostrar la comparabilidad, así como para brindar confianza de que la fabricación a escala comercial entrega un producto que es consistente con el evaluado durante los ensayos clínicos. De manera similar, la ampliación y ampliación del proceso LNP fue particularmente desafiante ya que no deseábamos aumentar las dimensiones internas del dispositivo que crea el mRNA-LNP (denominado mezclador T o mezclador de chorro de impacto). El escalamiento horizontal nos permitió crear los LNP utilizando una geometría de mezclador en T uniforme independientemente de la escala, lo que minimiza el riesgo de cambios en las características del LNP impulsados por la escala. Para permitir una mayor producción, se usaron hasta ocho conjuntos de bombas y mezcladores en T en una sola línea de fabricación, con un controlador central, para garantizar que la calidad de los LNP a gran escala fuera comparable a la de los primeros a escala clínica más pequeños. LNP.
La escala de producción de plásmidos, sustancias farmacológicas de ARNm (DS) y productos farmacológicos (DP) aumentó hasta 1.000 veces.
La Autorización de uso de emergencia inicial autorizó la fabricación en cinco ubicaciones: un solo nodo para el plásmido de ADN (Chesterfield, Missouri), dos nodos para el fármaco de ARNm (Andover, Massachusetts y Mainz y Rentschler, Alemania) y cuatro nodos para la fabricación de LNP (dos BioNTech organizaciones de fabricación por contrato; Kalamazoo, Michigan; y Puurs, Bélgica). Las pruebas de control de calidad contaron con el respaldo de los laboratorios centrales de usos múltiples en Chesterfield y Andover, así como de los laboratorios locales que brindan apoyo a cada instalación. La vacuna COVID-19 ahora se fabrica y prueba en 20 ubicaciones en la red de Pfizer y BioNTech (Fig. 3).
Hasta 2022, Pfizer ha distribuido globalmente más de 3700 millones de dosis a 180 países y territorios.
Cada cambio, junto con la introducción de nuevos proveedores o ejercicios de ampliación, da como resultado un conjunto de datos y documentos que deben enviarse a todos los países que autorizaron o aprobaron la vacuna, lo que requiere que cientos de colegas trabajen en cualquier momento en la creación de documentación reglamentaria. y revisión, así como responder a las preguntas de los organismos reguladores. El diseño, la implementación y la aprobación de los cambios necesarios para garantizar la fabricación o las pruebas continuas de vacunas sigue siendo un enorme esfuerzo de gestión del ciclo de vida en la actualidad. Al aprovechar a cientos de colegas experimentados en nuestra red global, pudimos gestionar estos cambios y satisfacer las expectativas normativas, así como satisfacer la demanda de millones de viales sin comprometer los plazos de fabricación y entrega.
Si bien todos estos procesos (ampliación o ampliación, pruebas, validación, comparabilidad y transferencias) son parte de la fabricación de cualquier vacuna de calidad, la magnitud, la escala y la velocidad a la que se implementaron no tenían precedentes. El compromiso y la colaboración con las autoridades reguladoras mundiales fue notable, ya que compartimos el objetivo común de buscar una solución basada en vacunas para la pandemia de COVID-19. Hubo colaboración, debates nocturnos y festivos, y transferencias aceleradas de métodos a laboratorios globales. Los científicos, ingenieros, colegas reguladores y el personal de las agencias reguladoras trabajaron los siete días de la semana para acelerar los envíos y la revisión para garantizar que no se perdiera ningún día y, al mismo tiempo, garantizar que la calidad del producto y los expedientes cumplieran con las rigurosas expectativas tanto dentro de la empresa como de dentro de la comunidad reguladora mundial. Hasta la fecha, la vacuna Pfizer-BioNTech y su amplia red de fabricación y pruebas han sido presentadas y autorizadas o aprobadas por más de 170 países y territorios.