Fracasos anti-PD-L1 en cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado

Agregar el inhibidor de PD-L1 avelumab (Bavencio) a la quimiorradioterapia estándar (CRT) para el cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado no logró mejorar la supervivencia libre de progresión (SSP) en un ensayo aleatorizado.

No se alcanzó la mediana de SLP en los pacientes que recibieron avelumab o placebo durante y después de la TRC. El límite inferior de los intervalos de confianza del 95% en realidad favoreció al grupo de placebo (23,0 frente a 16,9 meses).

Los perfiles de seguridad fueron similares para los dos grupos de tratamiento, Nancy Y. Lee, MD, del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering en la ciudad de Nueva York, y los coautores informaron en La Oncología Lancet.

“Lo que me preocupa es que una cosa es ser negativo, lo que significa que no ayudó, pero la [survival] curvas en realidad se separaron a favor del placebo “, dijo Lee MedPage hoy. “Esto se destacó en Twitter y se volvió viral y la gente está preocupada. Lo bueno es que estamos haciendo todos los estudios correlativos que necesitamos para saber por qué, mecánicamente”.

“Sabemos que la quimiorradiación puede curar el cáncer; puede curar el cáncer de cabeza y cuello”, agregó. “Lo loco aquí es que en realidad tuvimos un efecto antagónico, que no entiendo del todo. Lo que también me extraña es que administramos 1 año de inmunoterapia adyuvante después de la quimiorradiación. [like the positive PACIFIC trial in lung cancer]. Digamos que matamos las células T con quimiorradiación, pero después de 1 año de inmunoterapia las células T se recuperan. Excepto que no lo hicieron y la gente todavía lo hizo mal. Es un misterio para mí “.

Los inhibidores de puntos de control inmunológico están aprobados para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) recurrente o metastásico. Sin embargo, los datos sobre el uso de los agentes en la enfermedad localmente avanzada seguían siendo escasos, anotaron los investigadores. Una búsqueda bibliográfica que abarcó publicaciones hasta mediados de 2020 identificó dos ensayos de fase I / II de inhibidores de puntos de control inmunitarios para HNSCC localmente avanzado.

El estándar actual de atención para los HNSCC localmente avanzados no resecados es la TRC a base de cisplatino en dosis altas o la radioterapia más carboplatino-fluorouracilo o cetuximab (Erbitux) para los pacientes que no son elegibles para la terapia basada en cisplatino. La supervivencia general (SG) a cinco años sigue siendo baja: alrededor del 50% para la enfermedad en etapa tardía, continuaron los autores.

Tanto la quimioterapia como la radioterapia modulan el microambiente del tumor induciendo la muerte celular inmunogénica y regulando positivamente la expresión de PD-L1 del tumor, lo que ofrece el potencial de actividad sinérgica cuando se combina con inmunoterapia.

Una estrategia de seguimiento de la TRC con inmunoterapia mejoró significativamente la SG en el cáncer de pulmón de células no pequeñas irresecable en estadio III en el ensayo PACIFIC. Lee y sus colegas evaluaron la estrategia en el ensayo de fase III JAVELIN Head and Neck 100.

En el estudio participaron 697 pacientes con HNSCC localmente avanzado no tratado (orofaringe, hipofaringe, laringe o cavidad oral). Investigadores de 22 países asignaron al azar a los pacientes para recibir avelumab o placebo más TRC seguido de un año de avelumab o placebo adyuvante.

El criterio de valoración principal fue la SLP evaluada por el investigador. La mediana de seguimiento fue de 14,5-15,0 meses en cada grupo de tratamiento.

En el momento del análisis de los datos, la mediana de SLP aún no se había alcanzado en ninguno de los grupos de tratamiento. Sin embargo, el cociente de riesgos instantáneos para la progresión de la enfermedad o la muerte representó una tendencia desfavorable para el grupo de avelumab (HR 1,21; IC del 95%: 0,93-1,57).

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado ≥3 más comunes en los grupos de avelumab y placebo fueron neutropenia (16% frente a 15%), inflamación de las mucosas (14% frente a 13%), disfagia (14% en ambos grupos) y anemia (12%). % vs 13%). Se produjeron eventos adversos graves en el 36% de los pacientes asignados a avelumab adyuvante y en el 32% al grupo de placebo.

Aún no se ha cerrado la puerta a la inmunoterapia adyuvante para el HNSCC localmente avanzado, ya que un ensayo en curso con un diseño similar está evaluando el pembrolizumab. También se están realizando ensayos en otros tipos de cáncer. Lee pidió cautela al seguir adelante con la estrategia.

“Tenemos todos estos ensayos en curso en este momento, y todos combinan inmunoterapia con quimioterapia y radiación o inmunoterapia con radiación solamente”, dijo. “Creo que realmente debemos pensar dos veces acerca de las pruebas en curso y tener cuidado”.

“Tenemos que pensar en cómo podemos incorporar la inmunoterapia”, anotó Lee. “Hay algunos ensayos en curso en este momento en los que todo lo que hacemos es inmunoterapia adyuvante. Ahora mismo sabemos una cosa: no podemos administrarla durante la radiación”.