Un solo gen que previamente se descubrió que era la fuerza impulsora de un síndrome raro relacionado con la epilepsia, el autismo y la discapacidad del desarrollo ha sido identificado como un eje en la formación de neuronas sanas.
Los investigadores de Duke dicen que el gen, DDX3X, forma una máquina celular llamada helicasa, cuyo trabajo es abrir las horquillas y los callejones sin salida del ARN para que su código pueda ser leído por la maquinaria de producción de proteínas de la célula. Este gen se encuentra en el cromosoma X, por lo que las mujeres tienen dos copias del gen y los hombres solo una.
“Si elimina ambas copias del gen en un ratón hembra, se produce una microcefalia masiva en la que el tamaño del cerebro se reduce drásticamente”, dijo Debra Silver, PhD, profesora asociada de genética molecular y microbiología en la Escuela de Medicina de Duke. quien lideró el equipo de investigación. “Pero la eliminación de una sola copia probablemente esté imitando más de cerca lo que sucede en los pacientes humanos”, dijo Silver.
Dicho de otra manera, los defectos causados por un DDX3X defectuoso dependen de la dosis: el síndrome puede variar dependiendo de qué tan gravemente se vea afectada la producción de helicasas por las mutaciones. Los hallazgos aparecen el 28 de junio en la revista de acceso abierto eLife.
Cuando DDX3X es alterado por una mutación en el desarrollo temprano, “no se obtienen tantas neuronas con el tiempo porque este gen es necesario para la producción de neuronas a partir de células progenitoras”, dijo Silver. “Y también está ayudando a los progenitores a dividirse adecuadamente”.
Si normalmente una célula precursora nerviosa tarda unas 15 horas en dividirse, un DDX3X mutado puede hacer que el proceso tarde aún más, dijo Silver. “Y lo que eso significa con el tiempo, si estos precursores neuronales tardan demasiado en dividirse, es que te quedas atrás y el cerebro no se desarrolla adecuadamente”.
En un estudio anterior que el equipo publicó en marzo de 2020, utilizando muestras genéticas de 107 niños con discapacidades del desarrollo de todo el mundo, los investigadores encontraron que la mitad de las mutaciones DDX3X interrumpieron el gen por completo, pero la otra mitad solo hizo que funcionara peor.
Las mutaciones DDX3X ahora se consideran la causa del 1 al 3 por ciento de las discapacidades intelectuales en las mujeres, pero las mutaciones son casi siempre “de novo”, lo que significa que ocurrieron espontáneamente durante una etapa de desarrollo, en lugar de ser heredadas de los padres.
Los niños del estudio anterior eran casi todos mujeres, lo que llevó a los investigadores a suponer que la pérdida de DDX3X en los hombres sería fatal, ya que solo portan una copia del gen. Pero en este trabajo, el equipo de Silver descubrió que un gen acompañante transportado por el cromosoma Y del macho, DDX3Y, puede cumplir parte de la función del gen.
Para hacer este trabajo, el laboratorio de Silver, dirigido por Mariah Hoye, desarrolló un nuevo enfoque para perfilar todas las proteínas recién creadas de las células progenitoras en el cerebro de un animal vivo, una técnica que podría conducir a una comprensión importante de la síntesis de proteínas en el cerebro, dijo. dijo.
Algunos de los ARN cuya traducción se ve reducida por el daño a DDX3X también tienen funciones en el desarrollo del cerebro, dijo Silver. “Así que nos está ayudando a descubrir lo que yo llamaría una red de ARN cuya traducción depende de este gen. Y comienza a darnos pistas sobre cómo, molecularmente, DDX3X puede estar interrumpiendo el desarrollo del cerebro”.
DDX3X también se ha implicado en la neurodegeneración, la progresión del cáncer y las respuestas inmunitarias innatas. Silver dijo que comprender los procesos celulares y los objetivos moleculares de DDX3X en el cerebro en desarrollo puede ayudar a arrojar luz sobre la base de muchos trastornos.
“Sabemos de más de 800 familias en todo el mundo a las que se les ha diagnosticado el síndrome DDX3X”, dijo Silver. “Este es definitivamente un gen importante, con probablemente cientos de mutaciones. Realmente hay mucho que aprender sobre cómo DDX3X controla el desarrollo del cerebro”.
“Esperamos que esta investigación pueda mejorar la comprensión de la base del síndrome DDX3X y los trastornos relacionados”, dijo Silver. “A más largo plazo, esto puede ayudar a contribuir al desarrollo de terapias”.
El financiamiento para este estudio se recibió de la Fundación DDX3X, la Fundación Holland-Trice, Pew Charitable Trusts y los Institutos Nacionales de Salud (R21-ND104514, R01-NS120667, F32-NS112566)
Fuente de la historia:
Materiales proporcionados por Universidad de Duke. Original escrito por Karl Leif Bates. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.