la esperanza de la terapia génica · Inserm, Ciencia para la salud

Para alrededor de un tercio de los pacientes con epilepsia, los medicamentos disponibles actualmente siguen siendo ineficaces. Un equipo Insermo del Instituto de Neurobiología del Mediterráneo en Marsella ha desarrollado una terapia genética para ellos. En ratones, este tratamiento reduce el número de convulsiones en un 85% y se obtienen los primeros resultados ex-vivo en humanos son prometedores. Se está llevando a cabo una solicitud de ensayo clínico en los Estados Unidos.

La epilepsia es una enfermedad neurológica común caracterizada por una excitación sincronizada y anormal de uno o más grupos de neuronas. En realidad, deberíamos hablar más bien de esta enfermedad en plural porque existen decenas de formas, la llamada epilepsia de lóbulo temporal siendo más frecuente entre los adultos. Este último se manifiesta por la aparición de convulsiones impredecibles y recurrentes, generadas en una pequeña región del cerebro: elcaballo de mar. Más allá de sus manifestaciones más conocidas (convulsiones, ausencias, rigidez muscular, etc.), estas crisis afectan al funcionamiento normal del cerebro y provocan una reducción de las capacidades cognitivas, incluyendo pérdida progresiva de memoria y trastornos emocionales. Los tratamientos farmacológicos pueden corregir esta disfunción cerebral en muchos pacientes. Sin embargo, resultan ineficaces en casi un tercio de los casos. Luego se puede proponer una cirugía para extirpar el grupo de neuronas que causan las crisis (el foco epiléptico), siempre que esté bien ubicado y sea accesible. Pero en pacientes elegibles, la extirpación de tejido cerebral puede provocar efectos secundarios y los resultados no están garantizados. Además, sólo se opera a un pequeño número de pacientes. Por tanto, se esperan nuevas estrategias terapéuticas para los pacientes epilépticos resistentes a los tratamientos farmacológicos actuales.

Apunta a los receptores de kainato

En este contexto, Valérie Crépel, directora de investigación del Inserm en el Instituto Mediterráneo de Neurobiología de Marsella, en colaboración con Christophe Mulle del Instituto Interdisciplinario de Neurociencias (IINS) de Burdeos, propone la terapia génica. Su enfoque se dirige a GluK2, una proteína que forma parte de la composición de los receptores implicados en la transmisión de mensajes excitadores entre neuronas. “ En el hipocampo de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, una fracción de las neuronas se degenera y las que sobreviven pueden formar nuevas conexiones aberrantes con las neuronas excitadoras. En estas conexiones se expresan de forma anormal los llamados receptores de kainato, algunos de los cuales contienen la proteína GluK2. Pueden aumentar la transmisión de mensajes excitadores y contribuir a las convulsiones. », describe Valérie Crépel. Trabajos anteriores han demostrado que la inhibición de estos receptores en animales reduce la gravedad de la epilepsia. Sin embargo, las moléculas farmacológicas utilizadas en estos estudios no pueden utilizarse en humanos debido a su alto potencial de toxicidad. Por este motivo, los investigadores quisieron desarrollar un enfoque más específico, basado en la terapia génica.

En colaboración con el puesta en marcha Corlieve Terapéutica de la que son cofundadores Valérie Crépel y Christophe Mulle, los investigadores han desarrollado un vector, derivado del adenovirus AAV, que permite transportar el material genético necesario para la síntesis de pequeñas moléculas de ARN al interior de las células de los pacientes. Están diseñados para ser complementarios del ARN mensajero que conduce a la producción de la proteína GluK2. Cuando el ARN Los fármacos sintetizados a partir del vector se unen a estos ARN mensajeros e impiden la producción de la proteína GluK2. “ Los adenovirus ya se utilizan como vectores en la clínica y se ha demostrado su seguridad. Además, no se integran en el ADN de los pacientes y persisten de forma estable en las células huésped. Esto permite la síntesis sostenible de ARN terapéutico. “, ella explica.

Un beneficio importante y duradero en ratones

El equipo probó este sistema en un modelo de ratón epiléptico. Dos inyecciones simultáneas en dos zonas del hipocampo de los animales redujeron la producción de GluK2 en un tercio. Este efecto estuvo acompañado de una reducción del 85% en el número de ataques epilépticos registrados en el electroencefalograma, así como de una vuelta a la normalidad en la actividad motora de los animales. De hecho, la enfermedad agrava esta última y lleva a los ratones a viajar sin cesar. “ Por lo tanto, el tratamiento no sólo reduce las convulsiones, sino también ciertas comorbilidades, como la hiperactividad. Y estos resultados se mantuvieron durante más de seis semanas, lo que sugiere una larga duración de acción. », resume Valérie Crépel. Al mismo tiempo, el equipo procesó secciones del cerebro resultantes del tratamiento quirúrgico (extirpación del foco epiléptico) de pacientes farmacorresistentes que habían dado su consentimiento para esta investigación. Este trabajo fue posible gracias a la colaboración con Fabrice Bartolomei y Didier Scavarda, médicos del hospital La Timone de Marsella (AP-HM). Registros electrofisiológicos realizados. ex-vivo en estos tejidos muestran que la administración del vector reduce drásticamente la actividad neuronal asociada con las crisis epilépticas.

La patente que cubre este enfoque terapéutico fue adquirida por la empresa único (a través de la recompra de Corlieve Terapéutica), que continuará su desarrollo. Está en curso una autorización de ensayo clínico con la Agencia Estadounidense de Medicamentos (FDA). “ Se espera que este ensayo incluya pacientes resistentes a los medicamentos elegibles para cirugía. El objetivo es que el tratamiento proporcione un alivio profundo y duradero. », espera Valérie Crépel.

Valérie Crépel lidera el equipo Codificación neuronal y plasticidad en condiciones fisiológicas y epilépticas.