Una formulación recombinante de calicreína tisular humana (KLK1) es segura y tolerable en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo, según sugieren los resultados de la fase 2.
KLK1 es una serina proteasa vasoactiva endógena y vasorregulador.
La formulación estudiada en este ensayo fue DM199, que está siendo desarrollada por DiaMedica Therapeutics.
En comparación con el placebo en el ensayo ReMEDy, el tratamiento con DM199 no implicó un mayor riesgo de eventos adversos graves. Aunque el ensayo no fue diseñado para evaluar la eficacia de DM199, un análisis post hoc sugirió un beneficio potencial.
“Probablemente se justifique una evaluación adicional de DM199 en un ensayo más amplio”, dijo Bruce C. Campbell, MBBS, profesor de medicina en el Royal Melbourne Hospital en Australia, durante su presentación.
“Actualmente se está iniciando un estudio de fase 2/3 con DM199 en los Estados Unidos, centrado en pacientes que no están recibiendo terapias de reperfusión”. No hay ninguna opción terapéutica disponible para esta población.
Los hallazgos se presentaron en la International Stroke Conference (ISC) 2021.
Los riñones, el tejido muscular y las glándulas salivales producen KLK1, que también puede derivarse de la orina. Los datos preclínicos sugieren que KLK1 tiene un mecanismo de acción de dos fases en el accidente cerebrovascular. Primero, el medicamento mejora la microcirculación y reduce la inflamación. Luego, reduce la apoptosis neuronal y la inflamación y acelera la reconstitución de la red.
KLK1 está aprobado en China para su uso en accidentes cerebrovasculares isquémicos hasta 48 horas después del inicio. Un metanálisis de 16 ensayos indicó que el tratamiento puede ser beneficioso después de un accidente cerebrovascular isquémico.
DM199 es la primera formulación de KLK1 humana recombinante. Campbell y sus colegas llevaron a cabo el estudio de fase 2 ReMEDy en 12 centros de Australia para evaluar la seguridad de DM199 en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico.
Los participantes elegibles tenían 18 años o más, se presentaban dentro de las 24 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular isquémico y tenían una puntuación de 6 a 25 en la Escala de accidente cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS). Para los pacientes que recibieron trombólisis o trombectomía, el NIHSS calificado se evaluó en más más de 1 hora después del tratamiento.
Se excluyeron los pacientes con discapacidad premórbida grave, definida como una puntuación de 4 o superior en la escala de Rankin modificada (mRS). También se excluyeron los pacientes que no pudieron suspender los inhibidores de la ECA, que se cree que presentan un riesgo o hipertensión si se toman concomitantemente con KLK1.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a DM199 o placebo. Recibieron una infusión intravenosa inicial y una inyección subcutánea posterior del tratamiento asignado el día 1 y más inyecciones subcutáneas cada 3 días durante los 22 días siguientes.
El resultado primario fue la seguridad, medida por la incidencia de eventos adversos graves. Los resultados secundarios incluyeron recuperación neurológica (puntuación NIHSS), recuperación funcional (definida como la puntuación mRS del día 90) y biomarcadores.
Los investigadores inscribieron a 92 pacientes. De este grupo, 47 (51%) recibieron DM199 y 45 (49%) recibieron placebo. La edad media de la población fue de 71,0 años y la puntuación mediana del NIHSS fue de 10.
Los eventos adversos más comunes fueron estreñimiento, náuseas y dolor de cabeza. Se informaron eventos adversos graves en 20 (43%) pacientes que recibieron DM199 y 14 (31%) pacientes que recibieron placebo (PAG = .29).
Cuatro participantes en el grupo activo y tres en el grupo de control interrumpieron el tratamiento debido a al menos un evento adverso emergente del tratamiento. Los investigadores consideraron que ningún evento adverso grave en el brazo de DM199 estaba relacionado con el tratamiento.
Los resultados clínicos o funcionales en el día 90 no difirieron significativamente entre los grupos. En un análisis post hoc de 91 pacientes evaluables, la tasa de accidente cerebrovascular recurrente grave fue del 2% en el grupo de DM199 y del 16% en el grupo de placebo (PAG = .028). Cuatro de los siete pacientes que recibieron placebo murieron después de la recurrencia del accidente cerebrovascular.
Entre 46 pacientes que no se sometieron a trombectomía mecánica, la tasa de recuperación completa o casi completa a los 90 días (definida como una puntuación NIHSS de 0 a 1) fue del 36% en el grupo de DM199 y del 14% en el grupo de placebo (PAG = .15). La tasa de mortalidad fue del 12% en el grupo de DM199 y del 24% en el grupo de placebo.
“Las limitaciones del estudio son principalmente el hecho de que teníamos todos estos pacientes con trombólisis y trombectomía, lo que mejoró la generalización del estudio y nos brindó una buena población de accidentes cerebrovasculares graves para considerar la seguridad, pero confundió los resultados funcionales”, Campbell dicho.
“Tuvimos este compromiso entre tratar de reclutar dentro de las 24 horas y, sin embargo, dejar tiempo para filtrar a los pacientes que tuvieron una recuperación rápida después de la reperfusión”.
Regulación del flujo sanguíneo
Varias líneas de evidencia sugieren que el sistema KLK1 está involucrado en la regulación del flujo sanguíneo, dijo Philip B. Gorelick, MD, MPH, profesor adjunto de neurología en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern en Chicago, Illinois. Noticias médicas de Medscape.
Los modelos animales que carecen de KLK1 tienen una respuesta vascular deteriorada al cambio en el flujo sanguíneo, anotó. Además, las personas con un defecto mutacional que causa la pérdida de la función de la proteína KLK1 también pueden tener una pérdida de la respuesta de la arteria braquial a los cambios en el flujo sanguíneo.
Los datos de seguridad de este estudio “proporcionan un trampolín fundamental para el desarrollo de un estudio de seguridad y eficacia a mayor escala y más definitivo de este nuevo agente terapéutico”, dijo Gorelick.
Los criterios para el tratamiento agudo del accidente cerebrovascular isquémico tradicionalmente se centraron en las ventanas de tiempo, pero estos criterios “ahora abarcan parámetros fisiológicos basados, por ejemplo, en métricas de tejido y flujo sanguíneo derivadas de neuroimágenes”, dijo Gorelick.
“A la luz de las nuevas complejidades para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo, el estudio de DM199 en el futuro puede necesitar abordar preguntas en relación con el papel de este nuevo agente con o sin la administración de terapia trombolítica intravenosa o trombectomía mecánica, y la presencia de tejido cerebral potencialmente recuperable basado en parámetros fisiológicos derivados de la neuroimagen “, dijo.
Además, agregó Gorelick, “será interesante determinar la influencia de DM199 en métricas como la variabilidad de la presión arterial y la disminución de la presión arterial, parámetros que pueden influir en los resultados del accidente cerebrovascular isquémico agudo”.
International Stroke Conference (ISC) 2021. Resumen de última hora 7. Presentado el 18 de marzo de 2021.
DiaMedica Therapeutics financió el estudio. Campbell y Gorelick declararon no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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