La inmunoterapia dual es una nueva opción prometedora para el cáncer de hígado

SAN FRANCISCO: un nuevo régimen de inmunoterapia dual mejoró significativamente la supervivencia general en comparación con un estándar de atención en pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) no resecable avanzado en el gran ensayo de fase 3 HIMALAYA.

El nuevo régimen, denominado STRIDE (Single T Regular Interval D), constaba de una dosis inicial única del agente en investigación tremelimumab seguida de dosis regulares de durvalumab (Imfinzi).

Los pacientes con este régimen experimentaron un riesgo de muerte un 22 % menor que los pacientes tratados con sorafenib (Nexavar), que en el momento en que comenzó el ensayo era el único estándar de atención de primera línea aprobado para pacientes con CHC avanzado.

A los 3 años, casi el 31 % de los pacientes tratados con terapia combinada seguían vivos, frente al 24,7 % de durvalumab solo y el 20,2 % de sorafenib.

Este régimen novedoso “puede representar nuevas opciones de tratamiento para pacientes con carcinoma hepatocelular no tratado”, dijo el autor principal Ghassan Abou-Alfa, MD, MBA, médico asistente en el Centro Oncológico Integral Memorial Sloan Kettering en Nueva York. “En espera de la aprobación de la FDA, este nuevo régimen de inmunoterapia dual podría estar disponible para todos los pacientes y no requeriría evaluaciones de seguridad adicionales antes del tratamiento”.

Presentó los nuevos resultados aquí en el Simposio de Cánceres Gastrointestinales (GICS) 2022.

Al analizar el resumen, Anthony B. El-Khoueiry, MD, de la Universidad del Sur de California, Norris Comprehensive Cancer Center, Los Ángeles, estuvo de acuerdo en que el régimen STRIDE, con la combinación de una dosis inicial de tremelimumab y durvalumab a intervalos regulares, es un nueva opción de tratamiento de primera línea para pacientes con CHC avanzado.

“Pero existen algunas limitaciones en el estudio y temas que requerirán más investigación adicional”, agregó.

Aumento del cáncer de hígado

El cáncer de hígado es uno de los pocos cánceres cuyas tasas de mortalidad están aumentando. En los Estados Unidos. La tasa general de muerte por cáncer de hígado se ha duplicado desde 1980, dijo Abou-Alfa a la audiencia. Las tasas de supervivencia a 5 años más recientes son del 32,6 % para la enfermedad localizada, del 10,8 % para la enfermedad regional y del 2,4 % para la enfermedad a distancia.

Hasta hace poco, el tratamiento de primera línea para el CHC no tratado se limitaba a los inhibidores multiquinasa sorafenib y lenvatinib (Lenvima), que se han asociado con una mediana de supervivencia general de aproximadamente 1 año, pero también con toxicidades que afectan la calidad de vida, él comentó.

“Más recientemente, el agente anti-PD-L1 atezolizumab más bevacizumab mostró un beneficio de supervivencia significativo frente a sorafenib y se convirtió en un estándar de atención luego de la aprobación en 2020”, dijo.

Tremelimumab es una inmunoterapia experimental que se dirige al receptor CTLA-4, y en 2020 recibió el estatus de medicamento huérfano para el tratamiento del HCC de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Los autores plantearon la hipótesis de que tremelimumab potenciaría la respuesta a durvalumab, un inhibidor de la PDL-1, como se observó en el ensayo de fase 2 del Estudio 22, que probó el régimen STRIDE.

Ahora, en el ensayo de fase 3 HIMALAYA, el régimen STRIDE se comparó con durvalumab usado solo y con sorafenib solo.

El ensayo aleatorizó a 1171 pacientes para recibir el régimen STRIDE (dosis única de 75 mg de tremelimumab más 1500 mg de durvalumab cada 4 semanas) o durvalumab solo (1500 mg cada 4 semanas) o sorafenib solo (400 mg dos veces al día).

Inicialmente, también había un brazo que contenía tremelimumab de dosis más baja, pero el reclutamiento en este brazo se detuvo después de que un análisis planificado del Estudio 22 no pudo mostrar una diferencia de eficacia significativa entre ese brazo y durvalumab solo.

En el corte de datos, se cumplió el objetivo principal del estudio. La supervivencia global mejoró significativamente con STRIDE frente a sorafenib (cociente de riesgos instantáneos; PAGS = .0035). La mediana de supervivencia global fue de 16,4 meses para el grupo STRIDE frente a 13,8 meses para sorafenib y 16,6 meses para durvalumab solo.

La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 3,8 meses, 3,7 meses y 41,1 meses, respectivamente.

La tasa de respuesta general para el grupo de STRIDE fue del 20,1 % en comparación con el 17 % para durvalumab y el 5,1 % para sorafenib, y la mediana de la duración de la respuesta fue de 22,3 meses, 16,8 meses y 18,4 meses, respectivamente.

Se produjeron eventos adversos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento en el 25,8 % de los pacientes que recibieron la combinación, en comparación con el 12,9 % de durvalumab y el 36,9 % de sorafenib.

Se produjeron eventos de grado 5 en el 2,3 % del grupo de STRIDE, en comparación con el 0 % entre los que recibieron durvalumab solo y el 0,8 % en el grupo de sorafenib. La interrupción del tratamiento debido a eventos se produjo en el 8,2 %, el 4,1 % y el 11,0 % de los pacientes, respectivamente.

Nueva Opción de Tratamiento de Primera Línea

En su discusión del resumen, El-Khoueiry planteó algunos problemas con el juicio de HIMALAYA que consideró que necesitaban más investigación.

Debido al diseño del estudio, no se pueden sacar conclusiones con respecto al régimen STRIDE frente a durvalumab como agente único; el estudio no fue diseñado para eso, dijo.

Además, el ensayo excluyó a los pacientes con trombosis de la vena porta principal (TVP), anotó, y consideró que el análisis de subgrupos de pacientes con hepatitis C requiere más estudio.

“Otro punto es que, en comparación con otros estudios, los eventos hemorrágicos fueron menos comunes en el ensayo HIMALAYA, pero excluyó a los pacientes con TVP principal que tienen el mayor riesgo de hemorragia”, señaló.

STRIDE tiene un perfil de toxicidad diferente al que se observa con las combinaciones que contienen VEGF (p. ej., que contienen bevacizumab) y tiene un menor riesgo de hemorragia y una tasa manejable de eventos adversos inmunomediados que requieren esteroides. “Pero al observar los regímenes sin VEGF, ¿hay alguna ventaja en esto, ya que la mayoría de las terapias subsiguientes tienen como objetivo el VEGF?” cuestionó.

Otra pregunta es si existe un rol para el agente único PD-1/PD-L1 en el CHC de primera línea. “Este ensayo encontró que durvalumab no era inferior a sorafenib. Esta podría ser una opción de tratamiento de primera línea para pacientes seleccionados, tal vez aquellos que son malos candidatos para la terapia combinada o tienen contraindicaciones para VEGF”, dijo El-Khoueiry.

Sin embargo, STRIDE representa una opción de tratamiento emergente para esta población, especialmente para pacientes que tienen contraindicaciones para bevacizumab y un alto riesgo de sangrado, concluyó.

“Entonces, para HCC, es asombroso que ahora tengamos múltiples opciones de tratamiento de primera línea disponibles”, dijo. “La elección de la terapia debe guiarse por el perfil de toxicidad y las contraindicaciones específicas del paciente”.

Para el futuro, enfatizó que el desarrollo de biomarcadores es fundamental para mejorar un enfoque personalizado impulsado por la biología del tumor y del huésped.

“Sorafenib ya no es un brazo de control apropiado para los ensayos de primera línea”, dijo. “El momento de la transición de la terapia dirigida al hígado a la terapia sistémica es fundamental dadas las múltiples opciones disponibles”.

El CHC en el contexto de una función hepática comprometida sigue siendo una necesidad insatisfecha. “Y finalmente, en la segunda línea y más allá, la terapia después de las combinaciones de inmunoterapia de primera línea es en gran parte empírica”, dijo. “Se necesita investigación para establecer la eficacia de las opciones terapéuticas disponibles y futuras después de la inmunoterapia y la secuencia óptima”.

Este estudio recibió financiación de AstraZeneca, fabricante de durvalumab. Abou-Alfa informó relaciones con Adicet Bio, Agios, Alnylam, Arcus Ventures, AstraZeneca, Autem Medica, Bayer, BeiGene, Berry Genomics, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Center for Emerging & Neglected Diseases (CEND), CytomX Therapeutics, Eisai, Exelixis, Flatiron Health, Genoscience Pharma, Helio Health, Incyte, Ipsen, Legend Biotech, Lilly, Merck Serono, Nerviano Medical Sciences, QED Therapeutics, Polaris, Puma Biotechnology, Rafael Pharmaceuticals, RedHill Biopharma, Roche/Genentech, Servier, Silenseed, Sillajen , SOBI, oncología de superficie, TheraBionic, twoXAR, Vector Health, Yiviva y Yiviva. El-Khoueiry informó relaciones con ABL bio, Agenus, AstraZeneca/MedImmune, Bayer, Bristol-Myers Squibb, CytomX Therapeutics, EISAI, EMD Serono, Exelixis, Fulgent Genetics, Gilead Sciences, Merck, Pieris Pharmaceuticals, QED Therapeutics, Roche/Genentech. inmune

Simposio sobre cánceres gastrointestinales (GICS) 2022: Resumen 379. Presentado el 21 de enero de 2022

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