La neuroinflamación puede empeorar los resultados de un accidente cerebrovascular, una lesión cerebral traumática o una lesión de la médula espinal, así como acelerar las enfermedades neurodegenerativas como la ELA, el Parkinson o el Alzheimer. Esto sugiere que limitar la neuroinflamación puede representar un nuevo enfoque prometedor para tratar las enfermedades neurológicas y el dolor neuropático provocados por la neuroinflamación.
En un estudio preclínico publicado en la revista Glia, Peter King, MD, y Burt Nabors, MD, muestran que su fármaco de molécula pequeña, SRI-42127, puede atenuar de forma potente los desencadenantes de la neuroinflamación. Estos experimentos en cultivos de células gliales y ratones ahora abren la puerta para probar el SRI-42127 en modelos de lesión neurológica aguda y crónica.
Las células gliales son las células no neuronales del sistema nervioso central, o SNC, que ayudan a mantener y proteger las neuronas. Uno de los tipos, la microglía, son los macrófagos cerebrales que responden a una lesión o infección. “La microglía y la astroglía son células clave en el sistema nervioso central que, cuando se activan, impulsan la neuroinflamación al secretar mediadores inflamatorios tóxicos, incluidas las citocinas y las quimiocinas”, dijeron King y Nabors.
King y Nabors, ambos profesores del Departamento de Neurología de la Universidad de Alabama en Birmingham, han colaborado durante 25 años para estudiar los mecanismos que desencadenan la neuroinflamación y el papel de la neuroinflamación en las lesiones neurológicas, las enfermedades degenerativas y el cáncer. Dicen que este estudio actual se basa en sus hallazgos anteriores de que las células de microglia y astroglia dependen de una proteína de unión de ARN clave llamada HuR que protege los ARN mensajeros que codifican mediadores inflamatorios de la degradación y promueve su traducción en proteínas.
La neuroinflamación ocurre cuando la microglía y los astrocitos activados en el cerebro o la columna vertebral secretan citocinas y quimiocinas como IL1β, IL-6, TNF-α, iNOS, CXCL1 y CCL2. Los ARN mensajeros para esas proteínas de señalización proinflamatorias contienen elementos ricos en adenina y uridina, o ARE, que gobiernan su expresión.
King, Nabors y colegas de la UAB han demostrado previamente que HuR, una proteína reguladora de ARN que se une a los ARE, juega un papel positivo importante en la regulación de la producción de citocinas inflamatorias, lo que la convierte en un punto de control importante en la neuroinflamación.
HuR normalmente se concentra en los núcleos de las células gliales. Sin embargo, cuando se activan las células gliales, HuR se trasloca fuera del núcleo hacia el citoplasma celular, donde puede impulsar la producción de citocinas y quimiocinas neuroinflamatorias.
En trabajos anteriores, los investigadores de la UAB demostraron que HuR se trasloca fuera del núcleo de los astrocitos en las enfermedades agudas del SNC, lesión de la columna vertebral y accidente cerebrovascular. También demostraron que se trasloca fuera del núcleo en la microglía en la enfermedad crónica del SNC, ELA o esclerosis lateral amiotrófica.
Es importante destacar que el monómero HuR no puede atravesar la envoltura nuclear que actúa como una barrera de membrana reguladora entre el núcleo y el citoplasma. Solo los dímeros de HuR, formados por el acoplamiento de dos moléculas de HuR individuales, pueden translocarse del núcleo al citoplasma. Este conocimiento permitió la investigación colaborativa de Southern Research, de Birmingham, Alabama, y la UAB, utilizando un cribado de alto rendimiento, para identificar el fármaco de molécula pequeña SRI-42127 que inhibe la dimerización de HuR.
En el estudio actual, King, Nabors, Natalia Filippova, Ph.D. y colegas de la UAB probaron la relevancia biológica del SRI-42127, utilizando lipopolisacáridos, o LPS, para activar las células gliales para iniciar la cascada inflamatoria. Los investigadores de la UAB encontraron que el tratamiento con SRI-42127 suprimió la translocación de HuR del núcleo al citoplasma en las células gliales activadas por LPS, tanto en cultivo de tejidos como en ratones. SRI-42127 también atenuó significativamente la producción de mediadores proinflamatorios, incluidas las citocinas IL1β, IL-6, TNF-α e iNOS, y las quimiocinas CXCL1 y CCL2.
Además, el SRI-42127 suprimió la activación microglial en el cerebro de los ratones y atenuó el reclutamiento de neutrófilos y monocitos de células inmunitarias en el SNC desde fuera de la barrera hematoencefálica. Tal entrada de neutrófilos y monocitos puede exacerbar la inflamación en el cerebro o la médula espinal. En resumen, el SRI-42127 penetró la barrera hematoencefálica y suprimió rápidamente las respuestas neuroinflamatorias.
“Nuestros hallazgos”, dijeron King y Nabors, “subrayan el papel fundamental de HuR en la promoción de la activación glial y el potencial del SRI-42127 y otros inhibidores de HuR para tratar enfermedades neurológicas impulsadas por esta activación”.
En un trabajo inédito en colaboración con Robert Sorge, Ph.D., profesor asociado en el Departamento de Psicología de la Facultad de Artes y Ciencias de la UAB, King y Nabors han encontrado efectos beneficiosos potenciales del SRI-42127 para reducir el dolor neuropático, una condición que es desencadenada por neuroinflamación inducida por microglia. “Este sería un enfoque sin opioides para tratar el dolor”, dijeron.
Cualquier tratamiento clínico potencial futuro requerirá delicadeza.
“El direccionamiento terapéutico de la glía en la enfermedad del SNC es un acto de equilibrio, ya que estas células también ejercen efectos neuroprotectores y neuroplásticos, según la fase de recuperación de la lesión del SNC o la etapa de la enfermedad neurodegenerativa”, dijeron King y Nabors. “En las fases iniciales después de una lesión de la médula espinal, una lesión cerebral traumática o un accidente cerebrovascular, la activación proinflamatoria de la glía empeora la lesión tisular secundaria y desencadena vías de dolor neuropático crónico, en contraste con las fases más crónicas en las que la glía se vuelve protectora. En los procesos neurodegenerativos como la ELA y la enfermedad de Alzheimer, la glía también juega un papel cambiante durante el curso de la enfermedad “.
Los coautores con King, Nabors y Filippova en el estudio actual, “SRI-42127, un nuevo inhibidor de moléculas pequeñas del regulador de ARN HuR, atenúa de manera potente la activación glial en un modelo de neuroinflamación inducida por lipopolisacáridos”, son Rajeshwari Chellappan, Abhishek Guha , Ying Si, Thaddaeus Kwan, Xiuhua Yang, Anish S. Myneni, Shriya Meesala y Ashley S. Harms, Departamento de Neurología de la UAB.
El apoyo provino de las subvenciones NS092651 y NS111275-01 de los Institutos Nacionales de Salud y la subvención BX001148 del Departamento de Asuntos de Veteranos de los Estados Unidos.
En su larga colaboración, King y Nabors han utilizado el glioblastoma, un cáncer cerebral primario, como modelo de enfermedad para estudiar HuR porque muchos de los factores que impulsan la neuroinflamación también promueven el crecimiento del glioblastoma. Nabors se ha centrado en las propiedades supresoras de tumores del SRI-42127 y su uso potencial en el tratamiento del glioblastoma y otros cánceres.
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