Lanifibranor, un agonista del receptor activado por proliferador de pan-peroxisoma (PPAR), el primero en su clase, se ha mostrado prometedor en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), una forma agresiva de enfermedad del hígado graso no alcohólico con pocas opciones de tratamiento.
En un ensayo de fase 2b, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de pacientes con EHNA comprobada por biopsia pero sin cirrosis, un número significativamente mayor de pacientes que tomaban 1200 mg de lanifibranor (Inventiva Pharma) una vez al día lograron el resultado primario.
El criterio de valoración principal fue una disminución de al menos 2 puntos en la puntuación de esteatosis, actividad, fibrosis (SAF) -actividad, sin empeoramiento de la fibrosis. La resolución de NASH sin empeoramiento de la fibrosis, un criterio de valoración secundario clave, también ocurrió con más frecuencia en pacientes que tomaban lanifibranor.
“Lanifibranor aborda ambos impulsores metabólicos de la enfermedad, sobre todo la disfunción del tejido adiposo, así como los mecanismos de inflamación y fibrogénesis dentro del hígado. Es un enfoque de múltiples objetivos pero equilibrado”, dijo el investigador principal Sven M. Francque, MD, PhD, División de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Universitario de Amberes, Bélgica, dijo Noticias médicas de Medscape.
El estudio aparece en la edición en línea del 20 de octubre de The Revista de Medicina de Nueva Inglaterra.
Detalles del estudio
El estudio NATIVE reclutó a 247 pacientes con EHNA no cirrótica altamente activa, de los cuales 103 (42%) tenían diabetes mellitus tipo 2 y 188 (76%) tenían fibrosis significativa (moderada) o avanzada. Fueron asignados al azar (1: 1: 1) a 1200 mg u 800 mg de lanifibranor oral o placebo una vez al día durante 24 semanas.
El porcentaje de pacientes con una disminución de al menos 2 puntos en la puntuación SAF-A fue significativamente mayor en los pacientes que tomaban la dosis de 1200 mg de lanifibranor (55%), pero no la dosis de 800 mg (48%), que entre los tomando placebo (33%).
La razón de riesgo para una respuesta a 1200 mg de lanifibranor frente a placebo fue de 1,7 (intervalo de confianza del 95% [CI], 1,2 – 2,3; P = 0,007). El cociente de riesgo para una respuesta a 800 mg de lanifibranor frente a placebo fue de 1,5 (IC del 95%, 1,0 – 2,1; P = .07).
Los resultados favorecieron tanto las dosis de 1200 mg como las de 800 mg de lanifibranor sobre el placebo en varios puntos finales secundarios. Estos incluyeron la resolución de la EHNA sin empeoramiento de la fibrosis (49% y 39%, respectivamente, frente al 22%), mejoría en la etapa de fibrosis de al menos 1 sin empeoramiento de la EHNA (48% y 34%, respectivamente, frente al 29%), y resolución de NASH más mejora en la etapa de fibrosis de al menos 1 (35% y 25%, respectivamente, frente al 9%).
La EHNA es una “enfermedad compleja” en términos de fisiopatología, y “se deben abordar diferentes objetivos simultáneamente para tener un impacto sustancial en la enfermedad”, dijo Francque. Noticias médicas de Medscape.
La acción pan-PPAR del lanifibranor, que se dirige a los tres isotipos PAR, podría explicar por qué este fármaco afecta tanto a los puntos finales de la resolución de la EHNA como a la regresión de la fibrosis, añadió Francque.
“Estos son puntos finales estrictos, con una barrera alta, por lo que lograr ambos es prometedor para mejorar realmente el pronóstico del paciente”, dijo.
¿El aumento de peso es un problema?
Los niveles de enzimas hepáticas disminuyeron y los niveles de la mayoría de los biomarcadores lipídicos, inflamatorios y de fibrosis mejoraron en los grupos de lanifibranor.
La diarrea, náuseas, edema periférico, anemia y aumento de peso ocurrieron con mayor frecuencia con lanifibranor que con placebo. No se observó ningún efecto sobre la función renal o marcadores de recambio óseo.
La tasa de abandono por eventos adversos fue inferior al 5% y fue similar en los tres grupos.
Lanifibranor “parece un fármaco muy eficaz … con un buen perfil de seguridad”, y si se confirma en la fase 3, “sería un gran avance, ya que actualmente no hemos visto ningún fármaco que tenga un efecto significativo tanto en la esteatohepatitis como en la fibrosis. y esto en el plazo de 6 meses “, dijo Francque. Noticias médicas de Medscape.
En un editorial publicado con el estudio, Guadalupe García-Tsao, MD, de la Sección de Enfermedades Digestivas, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, Connecticut, dice: “La disponibilidad de nuevas terapias que son efectivas para mejorar las características histológicas en NASH , como lo muestran Francque et al., representa una oportunidad invaluable “.
“El siguiente paso en la vía reguladora del lanifibranor es un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo con un beneficio clínico como punto final”, señala García-Tsao.
Contactado para comentar, Jamile Wakim-Fleming, MD, quien dirige el programa de enfermedad del hígado graso en la Clínica Cleveland en Ohio, dijo que la EHNA es una “etiología creciente de la enfermedad hepática, la cirrosis y sus complicaciones, y afecta aproximadamente al 25% de los pacientes”. población general en los Estados Unidos y en todo el mundo “.
“Existe una gran necesidad de medicamentos que prevengan el desarrollo de esta enfermedad y sus complicaciones”, dijo Wakim-Fleming, que no participó en el estudio. Noticias médicas de Medscape.
Estos resultados de la fase 2b con lanifibranor son “muy acogedores y alentadores, pero deben interpretarse con precaución”, dijo. “Los efectos secundarios del lanifibranor en este ensayo se observaron en el 4% de los pacientes, especialmente preocupantes son los efectos adversos graves y el aumento de peso”.
“La pérdida de peso se considera una terapia esencial y de primera línea en el manejo de la EHNA. Las cirugías de reducción de peso se realizan con ese propósito cuando es apropiado. Debido a estos efectos secundarios, se necesitan ensayos más grandes y a largo plazo para evaluar claramente la la seguridad del lanifibranor y el grado de aumento de peso cuando se usa lanifibranor durante más de 24 semanas “, dijo Wakim-Fleming.
Además, como señalaron los autores, este estudio puede estar sesgado hacia la población blanca, la única población estudiada en el ensayo, “que no representa a la población con mayor riesgo de EHNA, por lo que el beneficio aún no está claro”, agregó. . “Se espera el juicio de fase 3”.
Los formularios de divulgación para autores y editorialistas están disponibles en NEJM.org. Wakim-Fleming declaró no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. Inventiva Pharma financió el estudio y pagó la asistencia profesional en redacción y corrección de estilo.
N Engl J Med. Publicado en Internet el 20 de octubre de 2021. Resumen, Editorial
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