De amebas a cebras, todos los seres vivos evolucionan. Cambian con el tiempo a medida que las presiones del entorno hacen que los individuos con ciertos rasgos se vuelvan más comunes en una población, mientras que aquellos con otros rasgos se vuelven menos comunes.
El cáncer no es diferente. Dentro de un tumor en crecimiento, las células cancerosas con la mejor capacidad para competir por los recursos y resistir los factores de estrés ambiental llegarán a dominar en frecuencia. Es la “supervivencia del más apto” a escala microscópica.
Pero la aptitud física, lo bien que se adapta un individuo en particular a su entorno, no está escrito en piedra; puede cambiar cuando cambia el entorno. Las células cancerosas que podrían funcionar mejor en un ambiente saturado con medicamentos de quimioterapia probablemente sean diferentes de las que prosperarán en un ambiente sin esos medicamentos. Por lo tanto, predecir cómo evolucionarán los tumores con el tiempo, especialmente en respuesta al tratamiento, es un gran desafío para los científicos.
Un nuevo estudio realizado por investigadores del Memorial Sloan Kettering en colaboración con investigadores de la Universidad de Columbia Británica / BC Cancer en Canadá sugiere que algún día será posible hacer esas predicciones. El estudio, publicado el 23 de junio de 2021 en la revista Naturaleza, fue dirigido por el biólogo computacional de MSK Sohrab Shah y el investigador de cáncer de mama de BC Cancer, Samuel Aparicio. Los científicos demostraron que un enfoque de aprendizaje automático, construido utilizando principios de genética de poblaciones que describen cómo cambian las poblaciones con el tiempo, podría predecir con precisión cómo evolucionarán los tumores de cáncer de mama humanos.
“Los modelos genéticos de la evolución de la población encajan muy bien con el cáncer, pero por varias razones prácticas ha sido un desafío aplicarlos a la evolución de cánceres humanos reales”, dice el Dr. Shah, Jefe de Oncología Computacional en MSK. “En este estudio, mostramos que es posible superar algunas de esas barreras”.
En última instancia, el enfoque podría proporcionar un medio para predecir si es probable que el tumor de un paciente deje de responder a un tratamiento en particular e identificar las células que probablemente sean responsables de una recaída. Esto podría significar tratamientos altamente personalizados, administrados en el momento óptimo, para producir mejores resultados para las personas con cáncer.
Trifecta de innovaciones
Tres innovaciones distintas se unieron para hacer posible estos hallazgos. El primero fue el uso de modelos de cáncer realistas llamados xenoinjertos de pacientes, que son cánceres humanos que se extrajeron de los pacientes y se trasplantaron a ratones. Los científicos analizaron estos modelos de tumores repetidamente durante períodos de tiempo prolongados de hasta tres años, explorando los efectos del tratamiento de quimioterapia a base de platino y la retirada del tratamiento.
“Históricamente, el campo se ha centrado en la historia evolutiva de un cáncer a partir de una sola instantánea”, dice el Dr. Shah. “Ese enfoque es inherentemente propenso a errores. Al tomar muchas instantáneas a lo largo del tiempo, podemos obtener una imagen mucho más clara”.
La segunda innovación clave fue la aplicación de tecnología de secuenciación unicelular para documentar la composición genética de miles de células cancerosas individuales en el tumor al mismo tiempo. Una plataforma desarrollada previamente permitió al equipo realizar estas operaciones de manera eficiente y automatizada.
El componente final fue una herramienta de aprendizaje automático, denominada fitClone, desarrollada en colaboración con el profesor de estadística de la UBC Alexandre Bouchard-Côté, que aplica las matemáticas de la genética de poblaciones a las células cancerosas en el tumor. Estas ecuaciones describen cómo evolucionará una población dadas ciertas frecuencias iniciales de individuos con diferente aptitud dentro de esa población.
Con estas innovaciones implementadas, los científicos pudieron crear un modelo de cómo se comportarán las células individuales y sus descendientes, o clones. Cuando el equipo realizó experimentos para medir la evolución, encontraron una estrecha concordancia entre estos datos y su modelo.
“La belleza de este modelo es que se puede ejecutar para predecir qué clones es probable que se expandan y qué clones es probable que sean superados”, dice el Dr. Shah.
En otras palabras, es predecible cómo evolucionará el cáncer.
Una base para el futuro
Los tipos particulares de cambios genéticos que analizó el equipo se denominan cambios en el número de copias. Estas son diferencias en el número de segmentos de ADN particulares en las células cancerosas. Hasta ahora, la importancia de este tipo de cambios no ha sido clara y los investigadores han tenido dudas sobre su importancia en la progresión del cáncer.
“Nuestros resultados muestran que los cambios en el número de copias tienen un impacto medible en la aptitud”, dice el Dr. Shah.
Por ejemplo, los científicos encontraron que, en sus modelos de ratón, el tratamiento de tumores con quimioterapia con platino condujo a la eventual aparición de células tumorales resistentes a los medicamentos, similar a lo que sucede en pacientes sometidos a tratamiento. Estas células resistentes a los fármacos tenían distintas variantes de número de copias.
El equipo se preguntó: ¿Qué pasaría con el tumor si interrumpieran el tratamiento? Resulta que las células que se apoderaron del tumor en presencia de quimioterapia disminuyeron o desaparecieron cuando se retiró la quimioterapia; las células resistentes a los fármacos fueron superadas por las células sensibles a los fármacos originales. Este comportamiento indica que la farmacorresistencia tiene un costo evolutivo. En otras palabras, los rasgos que son buenos para resistir las drogas no son necesariamente los mejores para prosperar en un entorno sin esas drogas.
En última instancia, dice el Dr. Shah, el objetivo es algún día poder utilizar este enfoque en muestras de sangre para identificar los clones particulares en el tumor de una persona, predecir cómo es probable que evolucionen y adaptar los medicamentos en consecuencia.
“Este estudio es un avance conceptual importante”, dice el Dr. Shah. “Demuestra que las trayectorias de aptitud de las células cancerosas son predecibles y reproducibles”.
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