El SARS-CoV-2 causa la enfermedad pandémica por coronavirus COVID-19, que es más dañina para las personas mayores, que muestran síntomas más graves y tienen mayor riesgo de hospitalización y muerte. Un grupo de investigadores italianos y estadounidenses dirigido por Fabrizio d’Adda di Fagagna informa ahora que la expresión del receptor celular del virus, ACE2, que es esencial para mediar la entrada celular del virus, aumenta en los pulmones de ratones y humanos envejecidos. . Además, muestran que la expresión de ACE2 aumenta con el acortamiento o la disfunción de los telómeros, características comunes del envejecimiento, en células humanas cultivadas y en ratones. Este aumento depende de una respuesta al daño del ADN provocada por telómeros disfuncionales. Los hallazgos publicados hoy por Informes EMBO proporcionan una posible explicación molecular de la mayor sensibilidad de las personas mayores al SARS-CoV-2.
Las razones de la mayor probabilidad de síntomas graves y muerte en los ancianos en respuesta a una infección por SARS-CoV-2 siguen sin estar claras. La expresión de ACE2 se ha relacionado positivamente con la edad de los pacientes, por ejemplo en el epitelio nasal, el primer punto de contacto con el SARS-CoV-2. La menor expresión de ACE2 en niños en comparación con los adultos puede explicar por qué COVID-19 es menos prevalente en niños, y la expresión y distribución del receptor ACE2 pueden ser relevantes para la progresión y pronóstico de COVID-19. Los resultados de la investigación ahora muestran que la expresión de la proteína ACE2 está elevada en los pulmones de humanos y ratones que envejecen, incluso en las células epiteliales alveolares de tipo II (ATII). En los pulmones, la ECA2 se encuentra principalmente en la superficie de las células ATII y, por lo tanto, es probable que estas células sean el objetivo principal de la infección por SARS-CoV-2 en los pulmones. El SARS-CoV-2 se transmite principalmente a través de gotitas respiratorias y el pulmón es el primer órgano diana del virus. De hecho, la neumonía es la complicación más común observada en pacientes con COVID-19, con una ocurrencia del 91%.
Para revelar el mecanismo molecular subyacente a la regulación positiva de la ECA2 durante el envejecimiento, los investigadores recurrieron a modelos in vitro e in vivo que recapitulan algunos aspectos clave del envejecimiento. El envejecimiento está asociado con el acortamiento de los telómeros y el daño en una variedad de tejidos en diferentes especies, incluidos los humanos. Los telómeros son las regiones en los extremos de los cromosomas lineales que son esenciales para proteger los extremos de los cromosomas del acortamiento durante los ciclos repetidos de replicación celular, lo que resultaría en la pérdida de información genética crucial. Cuando los telómeros se vuelven críticamente cortos, se detectan cuando el ADN se rompe y activan las vías de respuesta al daño del ADN. D’Adda di Fagagna, que trabaja en IFOM en Milán y CNR-IGM en Pavia, y sus colegas inhibieron la respuesta general al daño del ADN al dirigirse a ATM, una enzima principal de la vía de respuesta al daño del ADN, o inhibieron la respuesta al daño del ADN telomérico utilizando específicamente telomérico oligonucleótidos antisentido (tASO). Ambos enfoques previenen la regulación positiva del gen ACE2 y la proteína después del daño de los telómeros en células cultivadas envejecidas y en ratones. El grupo también utilizó un modelo de cultivo celular en el que la respuesta al daño del ADN se activa específicamente en los telómeros en ausencia de acortamiento de los telómeros, con los mismos resultados. Estos hallazgos indican que es la activación de la respuesta al daño del ADN, más que el acortamiento telomérico. per se, que es responsable de la regulación al alza de ACE2. Comprender el mecanismo de la susceptibilidad de la edad a la infección por SARS-CoV-2 es importante para los enfoques terapéuticos dirigidos, que en principio podrían incluir el uso de la inhibición mediada por tASO de la respuesta al daño del ADN telomérico.
ACE2 también tiene un papel en la regulación de la presión arterial y el equilibrio de líquidos y sales y se expresa en otros tejidos humanos, por ejemplo, el corazón y el riñón. Por lo tanto, los hallazgos informados aquí también pueden tener implicaciones médicas más amplias más allá del COVID-19.
Sin embargo, se necesitan más investigaciones para establecer si la reducción de la expresión de ACE2 tiene efectos beneficiosos sobre las tasas de infección por SARS-CoV-2 y sobre la gravedad de los síntomas de COVID-19 en modelos in vivo. También es necesario seguir trabajando para comprender cómo la señalización de la respuesta al daño del ADN conduce a una mayor expresión del gen Ace2.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionados por EMBO. Nota: El contenido puede editarse por estilo y longitud.
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