Med experimental puede ralentizar la progresión del biomarcador de Alzheimer

TORONTO: el fármaco experimental obicetrapib, un potente inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo oral (CETP), desaceleró la progresión de la enfermedad de Alzheimer (AD) del biomarcador durante 12 meses en pacientes con enfermedad cardiovascular, mostró una nueva investigación.

Los resultados revelaron que el fármaco condujo a una mejora del 20% en los niveles de tau 217 fosforilado (P-Tau217), un indicador importante de la patología de AD, en pacientes que transportan la apolipoproteína E (ApoE4) alelo. Alrededor del 65% de las personas con AD son ApoE4 transportistas.

Ya se demostró que el tratamiento reduce Colesterol LDL y aumentar Colesterol HDL en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (Ascvd) o heterocigoto hipercolesterolemia familiar (Hefh).

Es alentador tener un medicamento que trata la enfermedad cardiovascular y trata o previene la EA, el investigador del estudio Philip Scheltens, MD, PhD, profesor de neurología y fundador del Centro de Alzheimer, Centro Médico de la Universidad de Amsterdam, Amsterdam, Países País Medscape Medical News.

“El estudio muestra que AD y CVD están estrechamente relacionados, especialmente con el aumento de la edad, y uno de los pines de vinculación es ApoE4. La disminución del colesterol LDL y el aumento del colesterol HDL con obicetrapib parece tener un efecto beneficioso en la patología de AD medido por los biomarcadores ”, dijo Scheltens.

Los hallazgos se presentaron el 30 de julio en el Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer (AAIC) 2025.

Dirigido a LDL

El metabolismo del colesterol interrumpido juega un papel central en la biología de la EA con Apo Estado que sirve como un vínculo crítico entre la desregulación lipídica y AD. La Comisión Lancet recientemente identificó el colesterol LDL alto como factor de riesgo de demencia.

ApoE4que aumenta el colesterol LDL y reduce el colesterol HDL, es un poderoso factor genético en la biología de la EA. Fue reconocido como un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular antes de ser identificado como un factor de riesgo para la EA.

Portador de ApoE4 Enfrentan un mayor riesgo de efectos secundarios de los anticuerpos anti-amiloide actuales, incluida una mayor probabilidad de sangrado y hinchazón cerebral, conocido como anomalías de imágenes relacionadas con los amiloides (ARIA).

Los investigadores se basaron en el aleatorizado, cegado Broadway El ensayo, que examinó el efecto de 12 meses de 10 mg de obicetrapib o placebo, agregado a la terapia modificadora de lípidos tolerados al máximo, en los niveles de lípidos en pacientes con ASCVD o HEFH.

Debido a que la terapia con estatinas por sí sola no había reducido suficientemente el colesterol en estos pacientes, el obicetrapib se incorporó a su régimen de tratamiento. Los resultados mostraron que el colesterol LDL reducido de Obicetrapib en un 33% en comparación con el placebo (PAG <.0001) y aumento del colesterol HDL, en el día 84, en pacientes con ASCVD o Hefh.

Para el estudio actual, los investigadores analizaron los biomarcadores publicitarios medidos al inicio y nuevamente a los 12 meses. El análisis incluyó 1515 participantes de 66 a 70 años; 32.9% eran mujeres, 84.6% eran blancos y el 21.3% llevaba el ApoE4 genotipo. Como es típico en una población cardiovascular, los participantes tenían tasas relativamente altas de diabetes (37.8%) y hipertensión (84.7%).

¿Hallazgo novedoso?

El resultado principal del estudio fue el cambio en P-Tau217, un biomarcador considerado uno de los indicadores más sensibles de la patología de la enfermedad de Alzheimer, con niveles típicamente aumentados antes de que aparezcan los síntomas.

Otros biomarcadores de interés incluyeron P-Tau181, amiloide-beta (Aβ) 42/40, proteína ácida fibrilar glial (GFAP) y cadena ligera de neurofilamentos (NFL). Un resultado exploratorio fue la relación de P-Tau217 a Aβ 42/40.

El cambio porcentual medio en P-Tau217 fue de 1.99 en el grupo Obicetrapib en comparación con 4.98 en el grupo placebo (PAG = .0188).

Otros cambios porcentuales medios fueron:

• -1.20 en el grupo Obicetrapib vs -2.03 en el grupo placebo (PAG = .57) Para la NFL
• 1.48 vs 3.40 (PAG = .07) para GFAP
• 1.27 vs 1.68 (PAG = .76) para P-Tau181
• -0.44 vs 1.03 (PAG = .29) para Aβ 42/40

Para la relación P-Tau217 a Aβ 42/40, el cambio porcentual medio fue de 2.51% en el grupo Obicetrapib frente a 6.55% en el grupo placebo (PAG = .0042).

Entre los portadores E4/E4 (homocigotos), el cambio porcentual medio en P -Tau217 fue de -7.81% en el grupo tratado frente a 12.67% en el grupo placebo, lo que resultó en una diferencia entre el grupo de -20.48% (PAG = .010), aunque este subgrupo incluyó solo 29 participantes. Los portadores de E4 que recibieron tratamiento también mostraron mayores mejoras que las de placebo en NFL, GFAP y P-Tau181.

Hallazgos como estos nunca antes se habían mostrado, señaló Scheltens, al tiempo que reconoció que todavía son los primeros días. “Tenga en cuenta que la terapia de estatinas regular nunca ha demostrado ningún efecto en la enfermedad de Alzheimer”, dijo.

Obicetrapib fue bien tolerado, con frecuencia y gravedad de eventos adversos que eran similares al placebo. Se observaron eventos adversos en el 60.8% de los participantes en el grupo placebo y el 59.7% en el grupo Obicetrapib.

Replicación en una cohorte de individuos con deterioro cognitivo leve Debido a AD, incluidas las evaluaciones cognitivas y funcionales, “parece ser el siguiente paso”, en la investigación, dijo Scheltens.

Detalles faltantes

Comentando para Medscape Medical NewsDavid Knopman, MD, neurólogo de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, cuya investigación se centra en los trastornos cognitivos de la vida tardía, señaló que tanto el estado cognitivo basal de los participantes del estudio como los criterios de colesterol para la inscripción siguen sin estar claros.

“Hay demasiados detalles faltantes sobre el protocolo original, incluidos los resultados preespecificados y los criterios de inclusión”, dijo.

La principal afirmación de los investigadores es que debido a que Obicetrapib bajó el plasma P-Tau217, el medicamento podría tener algún valor en AD, dijo Knopman.

“Un pequeño movimiento en P-Tau217 en este grupo de pacientes con enfermedad cardiovascular es interesante, pero difícil de interpretar porque las fluctuaciones en los niveles plasmáticos de P-Tau217 probablemente operaban en el rango de ruido no diagnóstico del ensayo”, señaló.

El hallazgo de que P-Tau217 se redujo en más del 20% entre los homocigotos E4 es un “reclamo inapropiado recolectado de cerezas”, dijo Knopman. Señaló que este subgrupo de 29 participantes representaba solo el 2% de la población de estudio, y en toda la cohorte de estudio de 1515 participantes, la disminución en P-Tau217 fue solo del 2.99%.

Sin embargo, señaló, los nuevos resultados podrían formar la base para proceder a un estudio de fase 3 en el que los resultados cognitivos y las mediciones de PET amiloides se utilizan como resultados primarios.

Scheltens es un empleado a tiempo completo de EQT Life Sciences, profesor emérito en el Centro Médico de la Universidad de Amsterdam y consultor de New Amsterdam Pharma. Knopman informa que no hay relaciones financieras relevantes.