Al comienzo de la pandemia de COVID-19, los científicos identificaron cómo el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, ingresa a las células para causar una infección. Todas las vacunas actuales de COVID-19 y las terapias basadas en anticuerpos fueron diseñadas para interrumpir esta ruta hacia las células, lo que requiere un receptor llamado ACE2.
Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han descubierto que una sola mutación le da al SARS-CoV-2 la capacidad de ingresar a las células a través de otra ruta, una que no requiere ACE2. La capacidad de utilizar una vía de entrada alternativa abre la posibilidad de evadir anticuerpos o vacunas COVID-19, pero los investigadores no encontraron evidencia de tal evasión. Sin embargo, el descubrimiento muestra que el virus puede cambiar de formas inesperadas y encontrar nuevas formas de causar una infección. El estudio aparece en la edición del 23 de junio de Informes de celda.
“Esta mutación ocurrió en uno de los puntos que cambia mucho a medida que el virus circula en la población humana”, dijo el coautor principal Sebla Kutluay, PhD, profesor asistente de microbiología molecular. “La mayoría de las veces, los receptores alternativos y los factores de unión simplemente mejoran la entrada dependiente de ACE2. Pero en este caso, hemos descubierto una forma alternativa de infectar un tipo de célula clave, una célula pulmonar humana, y que el virus adquirió esta capacidad. a través de una mutación que sabemos que surge en la población. Esto es algo sobre lo que definitivamente necesitamos saber más “.
El hallazgo fue fortuito. El año pasado, Kutluay y el coautor principal M. Ben Major, PhD, Alan A. and Edith L.Wolff Distinguished Professor of Cell Biology & Physiology, planearon estudiar los cambios moleculares que ocurren dentro de las células infectadas con SARS-CoV-2 . La mayoría de los investigadores estudian el SARS-CoV-2 en células renales de primates porque el virus crece bien en ellas, pero Kutluay y Major consideraron que era importante hacer el estudio en pulmones u otras células similares a las que están naturalmente infectadas. Para encontrar células más relevantes capaces de desarrollar SARS-CoV-2, Kutluay y Major seleccionaron un panel de 10 líneas celulares de pulmón y cabeza y cuello.
“El único que pudo infectarse fue el que había incluido como control negativo”, dijo Major. “Era una línea celular de cáncer de pulmón humano sin ACE2 detectable. Fue una sorpresa loca”.
Kutluay, Major y sus colegas, incluidos los primeros coautores e investigadores postdoctorales Maritza Puray-Chavez, PhD, y Kyle LaPak, PhD, así como los coautores Dennis Goldfarb, PhD, profesor asistente de biología y fisiología celular y de medicina. y Steven L. Brody, MD, profesor Dorothy R. y Hubert C. Moog de enfermedades pulmonares en medicina y profesor de radiología, descubrieron que el virus que estaban usando para los experimentos había detectado una mutación. El virus se había obtenido originalmente de una persona en el estado de Washington con COVID-19, pero a medida que crecía con el tiempo en el laboratorio, había adquirido una mutación que llevó a un cambio de un solo aminoácido en la posición 484 en el pico del virus. proteína. El SARS-CoV-2 usa un pico para unirse a ACE2, y la posición 484 es un punto caliente para las mutaciones. Se han encontrado una variedad de mutaciones en la misma posición en variantes virales de personas y ratones, y en virus cultivados en el laboratorio. Algunas de las mutaciones encontradas en muestras de virus tomadas de personas son idénticas a las que Kutluay y Major encontraron en su variante. Las variantes Alfa y Beta de interés tienen mutaciones en la posición 484, aunque esas mutaciones son diferentes.
“Esta posición está evolucionando con el tiempo dentro de la población humana y en el laboratorio”, dijo Major. “Dados nuestros datos y los de otros, es posible que el virus esté bajo presión selectiva para ingresar a las células sin usar ACE2. De muchas maneras, da miedo pensar en la población mundial luchando contra un virus que está diversificando los mecanismos al que puede infectar células “.
Para determinar si la capacidad de usar una vía de entrada alternativa permitió que el virus escapara de los anticuerpos o vacunas COVID-19, los investigadores examinaron paneles de anticuerpos y suero sanguíneo con anticuerpos de personas que habían sido vacunadas contra COVID-19 o recuperadas de COVID-19. infección. Hubo alguna variación, pero en general, los anticuerpos y los sueros sanguíneos fueron efectivos contra el virus con la mutación.
Todavía no está claro si la vía alternativa entra en juego en condiciones del mundo real cuando las personas están infectadas con SARS-CoV-2. Antes de que los investigadores puedan comenzar a abordar esa pregunta, deben encontrar el receptor alternativo que el virus está utilizando para ingresar a las células.
“Es posible que el virus use ACE2 hasta que se quede sin células con ACE2, y luego cambie a usar esta vía alternativa”, dijo Kutluay. “Esto podría tener relevancia en el cuerpo, pero sin conocer el receptor, no podemos decir cuál será la relevancia”.
Major agregó: “Ahí es donde vamos ahora. ¿Qué es el receptor? Si no es ACE2, ¿qué es?”
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