SAN FRANCISCO. Los pacientes con cáncer avanzado de las vías biliares (BTC) no tratado tuvieron una mejora modesta pero estadísticamente significativa en la supervivencia general (SG) con la adición de inmunoterapia a la quimioterapia, mostró un ensayo aleatorizado.
La mediana de SG mejoró de 11,5 meses con placebo y quimioterapia a 12,8 meses con durvalumab (Imfinzi) como complemento. El beneficio de supervivencia no se hizo evidente hasta después de 6 meses de seguimiento, pero aumentó de manera constante a partir de entonces, como se refleja en los análisis históricos de SG a los 12, 18 y 24 meses, que muestran una supervivencia sustancialmente mejor en el brazo de durvalumab, informó el Dr. Do-Youn Oh. , del Hospital de la Universidad Nacional de Seúl en Corea del Sur, en el Simposio de Cánceres Gastrointestinales.
El beneficio de supervivencia se produjo sin toxicidad añadida en comparación con la quimioterapia y el placebo.
“TOPAZ-1 es el primer estudio global de fase III que informa resultados positivos de la prueba de inmunoterapia más quimioterapia como tratamiento de primera línea para BTC avanzado”, dijo Oh. “La quimioterapia con durvalumab más gemcitabina-cisplatino demostró una supervivencia general prolongada estadística y clínicamente significativa en comparación con placebo más gemcitabina-cisplatino. Durvalumab más gemcitabina-cisplatino es una terapia de primera línea eficaz y podría convertirse en un nuevo estándar de atención para pacientes con BTC avanzado. “
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El ensayo es el primer estudio positivo de terapia de primera línea para BTC avanzado en una década y podría establecer un nuevo estándar de atención para pacientes no seleccionados, dijo el comentarista invitado Nilofer S. Azad, MD, del Johns Hopkins Sidney Kimmel Cancer Center en Baltimore. Sin embargo, el beneficio creciente más allá de los 6 meses en el grupo de durvalumab se produjo cuando los pacientes del grupo de control no recibieron tratamiento. Todo el tratamiento en el grupo de placebo se detuvo a los 6 meses.
“No quiero socavar lo significativo que es para nosotros tener finalmente un ensayo de fase III en primera línea que muestre un beneficio estadísticamente significativo”, dijo Azad. “Ese beneficio de supervivencia general promedio de 1,3 meses, la separación de las curvas, que persiste incluso a medida que avanzamos en el seguimiento, finalmente nos da un estudio positivo en la primera línea”.
” Criterios de valoración secundarios de la respuesta tumoral y la SLP [progression-free survival] también mejoraron en el grupo de durvalumab”, continuó. “Nuestros controles fueron un poco más bajos de lo que hubiéramos esperado, una tasa de respuesta del 19 % y una SLP de 5,7 meses, pero aún así la consistencia entre los criterios de valoración es muy tranquilizadora. En general, estamos viendo absolutamente un beneficio atractivo en lo que respecta a las tasas de supervivencia y respuesta”.
Aun así, el juicio planteó algunas preguntas para futuras investigaciones, dijo Azad. Los pacientes asiáticos, que constituían más de la mitad de la población del estudio, parecían obtener mejores resultados con la quimioterapia con durvalumab en comparación con todos los demás. Los pacientes con colangiocarcinoma intrahepático también parecieron evolucionar mejor con el régimen de durvalumab en comparación con aquellos con cáncer extrahepático y de vesícula biliar, lo que representa subgrupos más pequeños en el ensayo. Finalmente, con una positividad del área tumoral ≥1 % para la expresión de PD-L1, el grupo de durvalumab no demostró significación estadística.
“Así que tenemos algunas preguntas abiertas sobre este estudio positivo, pero en general, absolutamente tenemos un ensayo que podría cambiar el estándar de atención”, concluyó Azad.
La quimioterapia con gemcitabina y cisplatino sigue siendo el estándar de atención para el tratamiento de primera línea de BTC avanzado, anotó Oh. Los estudios de las características inmunogénicas de la enfermedad sugieren un buen candidato para la inmunoterapia, pero los ensayos de inhibidores de puntos de control inmunitarios de agente único han mostrado una actividad limitada en el entorno de segunda línea.
Un ensayo de fase II de durvalumab en combinación con gemcitabina y cisplatino demostró una actividad prometedora de primera línea en pacientes con BTC avanzado, incluida una mediana de SG de 18 meses. Los resultados proporcionaron una justificación para continuar la investigación en el ensayo de fase III TOPAZ-1.
Resultados clave
El estudio incluyó a 685 pacientes con BTC localmente avanzado o metastásico. Fueron aleatorizados para recibir quimioterapia con gemcitabina-cisplatino más durvalumab o placebo. Después de un máximo de ocho ciclos de quimioterapia, los pacientes continuaron con la terapia de mantenimiento con durvalumab o placebo. El objetivo principal fue la SG y los objetivos secundarios incluyeron la SLP, la ORR, la duración de la respuesta, la eficacia según el estado de PD-L1 y la seguridad.
Con una mediana de seguimiento de 18,8 meses, los datos mostraron que la adición de durvalumab a la quimioterapia redujo el riesgo de supervivencia en un 20 % (IC del 95 %: 0,86-0,97, PAGS=0.021). El cociente de riesgos instantáneos para el seguimiento a los 6 meses fue de 0,91 a favor del brazo de durvalumab, una diferencia no significativa. Más allá de los 6 meses, el riesgo de supervivencia se redujo a 0,70. Los análisis de supervivencia históricos favorecieron a durvalumab a los 12 meses (54,1 % frente a 48,0 %), a los 18 meses (35,1 % frente a 25,6 %) y a los 24 meses (24,9 % frente a 10,4 %).
El análisis de la SG por expresión de PD-L1 mostró una reducción estadísticamente significativa del 20 % en el riesgo de supervivencia con durvalumab para todos los pacientes (IC del 95 %: 0,64-0,97), pero el efecto fue desigual en los diferentes niveles de expresión. Según la evaluación de TAP, la adición del inhibidor de PD-L1 tuvo un impacto significativo solo en TAP ≥5% (HR 0,70, 95% IC 0,50-0,99) pero no en TAP ≥1% (grupo 1%-4%) o TAP ≥10%. Según la positividad de células tumorales (TC), a los pacientes con TC ≥1 % les fue mejor con durvalumab (HR 0,70, IC del 95 % 0,49-0,99).
La mediana de SLP aumentó de 5,7 meses con placebo a 7,2 meses con durvalumab (HR 0,75, IC del 95 % 0,63-0,89, PAGS=0.001). Los análisis de referencia favorecieron a durvalumab a los 6 meses (58,3 % frente a 47,2 %), a los 9 meses (34,8 % frente a 24,6 %) y a los 12 meses (16,0 % frente a 6,6 %).
Los eventos adversos, los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE), los eventos de grado 3/4 y los eventos graves ocurrieron a tasas similares en ambos brazos de tratamiento. Las tasas de interrupción relacionadas con TRAE fueron del 8,9 % con durvalumab y del 11,4 % con placebo. Las tasas de EA inmunomediados fueron del 12,7 % con durvalumab y del 4,7 % con placebo.
Divulgaciones
El estudio fue apoyado por AstraZeneca.
Oh reveló relaciones con ASLAN Pharmaceuticals, AstraZeneca, Basilea, Bayer, BeiGene, Celgene, Genentech/Roche, Halozyme, Merck Serono, Novartis, Taiho Pharmaceutical, Turning Point Therapeutics, Zymeworks, Array BioPharma, Handok, Lilly, MSD y Servier.
Azad reveló relaciones con AMAG Pharmaceuticals, Helsinn Therapeutics/QED Therapeutics, Incyte, Merck, Taiho Pharmaceuticals, Agios, Array BioPharma, Astex Pharmaceuticals, AtlasMedx, Bayer, Intensity Therapeutics, Loxo/Lilly, Merck, Syndax y Debiopharm Group.