Un panel asesor de la FDA votó abrumadoramente (19-1) que un programa propuesto de Evaluación de Riesgos y Estrategia de Mitigación (REMS) no garantizaría un balance beneficio-riesgo favorable para tanezumab, un inhibidor del factor de crecimiento nervioso que la farmacéutica Pfizer espera comercializar para la osteoartritis. (OA) dolor.
Es otro revés en un camino largo y accidentado para el agente, por el cual Pfizer ha luchado para demostrar definitivamente que es seguro y efectivo, y el primero resulta ser el más problemático.
El miércoles y jueves, el agente se sometió a una revisión en una reunión conjunta del Comité Asesor de Artritis de la FDA y el Comité Asesor de Gestión de Riesgos y Seguridad de los Medicamentos. Si se aprueba, el fármaco se administrará mediante inyección subcutánea cada 8 semanas.
No es un cambio de juego
“Lamento decir que voté no. Esperaba ver un medicamento que tuviera un mayor beneficio, donde el beneficio supere los riesgos y, desafortunadamente, no creo que ese sea el caso”, dijo el miembro del panel Edward V Cheng, MD, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota en Minneapolis.
La evidencia de los ensayos clínicos de tanezumab indicó una reducción del dolor, pero algunos pacientes que recibieron el fármaco mostraron una progresión inesperadamente rápida de la OA, que a veces afectaba a las articulaciones previamente no artríticas. En un estudio reciente que comparó tanezumab con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), se notificaron 33 casos de daño articular en articulaciones presuntamente no afectadas, 31 de ellos en pacientes que tomaban tanezumab y solo dos en pacientes que tomaban un AINE.
El REMS propuesto por Pfizer incluía la certificación del entorno de atención médica y la farmacia, educación del paciente y radiografías de las rodillas y caderas al inicio y anualmente a partir de entonces. La compañía también propuso que el tratamiento se suspenda después de dos dosis si los pacientes no responden.
Los miembros del comité ofrecieron varias razones para su voto negativo casi unánime (el único voto “sí” fue dado por un defensor del paciente). Debido a que la OA es una afección crónica, se suponía que el tratamiento sería necesario durante períodos prolongados y los datos de seguimiento disponibles de Pfizer eran solo de un año. Se desconoce lo que podría ocurrir con el uso a largo plazo.
También ha habido poca información sobre qué pacientes podrían estar en mayor riesgo de OA de progresión rápida, aparte de que los riesgos se elevaron de dos a tres veces más entre los pacientes que también estaban tomando AINE. Además, con el uso en el mundo real, a diferencia del entorno más estrictamente controlado de un ensayo clínico, podría haber riesgos imprevistos, como el uso no autorizado del medicamento.
El conocimiento de la biología de tanezumab también es limitado. “No sabemos lo suficiente sobre esta molécula”, dijo David Pisetsky, MD, PhD, del Centro Médico de la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte.
Una hipótesis ofrecida por Pfizer para el riesgo progresivo de OA fue que la reducción del dolor puede haber llevado a los pacientes a aumentar su actividad, poniendo una nueva carga mecánica en las articulaciones, pero los miembros del panel dijeron que esto necesitaba una prueba.
Además, los datos del ensayo mostraron solo una modesta reducción del dolor que no fue superior a los AINE en el ensayo directo.
“Estoy de acuerdo con el argumento del patrocinador de que existe una necesidad insatisfecha de tratamientos eficaces para la osteoartritis, y realmente escucho la súplica de pacientes con dolor crónico de artritis que buscan alivio. Desafortunadamente, este medicamento tanezumab no satisface esta necesidad y tiene una eficacia clínica similar y es clínicamente comparable a las terapias existentes. Realmente no es mejor que tomar aspirina o ibuprofeno y no previene ni retrasa el reemplazo total de la articulación “, dijo Cheng.
“Esto no cambia las reglas del juego para OA”, agregó.
Tanezumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G tipo 2 que se une al factor de crecimiento nervioso, que se regula al alza en estados de inflamación y lesión. Representa un enfoque novedoso para el control del dolor, con un mecanismo de acción diferente al de los AINE y los opioides. Tampoco parece tener los efectos adversos cardiovasculares y gastrointestinales asociados con los AINE, ni el potencial de adicción o sobredosis de los opioides.
Sin embargo, la historia del tanezumab ha estado plagada de dificultades de seguridad propias. El programa de desarrollo comenzó en 2004, y ahora se han realizado un total de 41 estudios clínicos que incluyeron a casi 18,000 pacientes con afecciones dolorosas como OA y lumbalgia crónica. Los estudios iniciales evaluaron este agente administrado por vía intravenosa en dosis de hasta 10 mg, pero en algunos de esos estudios hubo casos de OA de progresión rápida que requirieron un reemplazo total de la articulación, y en 2010 y nuevamente en 2012, la FDA suspendió los estudios clínicos parciales. de anticuerpos del factor de crecimiento nervioso. Los ensayos se reanudaron en 2015 utilizando dosis más bajas administradas por vía subcutánea y con esfuerzos para minimizar los posibles peligros para las articulaciones.
Datos posteriores a 2015
Se completaron tres grandes estudios en el marco del programa de mitigación de riesgos, que formaron la base de la presentación de Pfizer.
El primero (estudio 1056) incluyó a 696 pacientes cuya edad media era de 61 años. Dirigido por Thomas J. Schnitzer, MD, PhD, de la Northwestern University en Chicago y publicado en JAMA en 2019, el estudio de 16 semanas evaluó a los pacientes que recibieron una inyección subcutánea de 2,5 mg de tanezumab el día 1 y otra inyección de 2,5 mg o una inyección de 5 mg en la semana 8, o placebo en ambos momentos.
En el grupo de 2,5 mg, las puntuaciones en el índice de osteoartritis de las universidades de Western Ontario y McMaster (WOMAC) disminuyeron algo más con el fármaco que con el placebo.
Se observó OA rápidamente progresiva en el 2,2% de los pacientes del grupo de 2,5 mg, en el 0,4% del grupo de 2,5 mg / 5 mg y en ninguno del grupo de placebo. La incidencia de reemplazo articular total en los tres grupos fue del 3,5%, 6,9% y 1,7%, respectivamente.
El segundo estudio (1057) asignó al azar a 849 pacientes a 2,5 mg o 5 mg de tanezumab o placebo cada 8 semanas, y los criterios de valoración principales fueron el cambio desde el inicio en la semana 24 en las puntuaciones de dolor y función física WOMAC y la evaluación global de la artrosis del paciente. Se observaron mejoras estadísticamente significativas en los tres criterios de valoración coprimarios para la dosis de 5 mg, según el investigador principal Francis Berenbaum, MD, PhD, de la Sorbona en París, pero solo en las puntuaciones de dolor y función física para la dosis de 2,5 mg grupo. Se informó OA rápidamente progresiva en el 1,4% del grupo de 2,5 mg y en el 2,8% del grupo de 5 mg.
En los estudios 1056 y 1057, los tamaños del efecto del tratamiento para el dolor WOMAC fueron 0,60 y 0,46, respectivamente, lo que se considera un tamaño del efecto “modesto” en comparación con el placebo.
El estudio 1058 fue el ensayo directo que comparó las dos dosis de tanezumab con los AINE durante 56 semanas.
Los pacientes recibieron inicialmente una terapia con AINE de etiqueta abierta con naproxeno, celecoxib o diclofenaco de concentración recetada y los que no lograron un alivio adecuado del dolor fueron luego asignados al azar a tanezumab 2.5 o 5 mg o para continuar con su AINE.
“Hipotéticamente, si tanezumab es eficaz en los pacientes que no responden a los AINE, el dolor debería cambiar mínimamente en los pacientes que siguen tomando AINE y debería disminuir en los pacientes que cambiaron a tanezumab. Sin embargo, eso no es lo que se observó”, comentó el personal de la FDA en un documento informativo. . En los tres grupos, la puntuación de dolor inicial promedio fue de aproximadamente 7 de 10, y los tres mostraron una disminución rápida inicial del dolor y luego una meseta larga en aproximadamente 2,5 a 3 puntos por debajo del valor inicial.
La dosis de 2,5 mg no cumplió con ninguno de los tres criterios de valoración coprimarios en la semana 16, aunque la dosis de 5 mg mostró diferencias significativas frente a los AINE para las puntuaciones de dolor y función física de WOMAC.
La seguridad se evaluó en un criterio de valoración compuesto de tipo 1 rápidamente progresivo (disminución del espacio articular de 2 mm o más en un año) o tipo 2 (pérdida o destrucción de hueso), osteonecrosis primaria, fractura por insuficiencia subcondral o fractura patológica. En un informe presentado en la reunión anual de 2019 del Colegio Americano de Reumatología, este criterio de valoración se observó a tasas de 37,4 por 1.000 pacientes-año para tanezumab 2,5 mg (PAG= 0,002 frente a AINE), 71,5 por 1.000 para 5 mg (PAG<0,001 frente a AINE) y 14,8 por 1000 para AINE. La mayoría de estos eventos (83,2%) se clasificaron como OA tipo 1 rápidamente progresiva.
En su documento informativo, la FDA explicó que en estos estudios, el riesgo de desarrollar un resultado adverso articular combinado en comparación con los AINE fue de 2,4 eventos en exceso (IC del 95%: 1-3,8) por 100 pacientes-año para tanezumab 2,5 mg y 5,8 (95%). % IC 4-7,6) para tanezumab 5 mg. El riesgo de necesitar un reemplazo total de la articulación también fue elevado en los grupos de tanezumab en los estudios controlados con placebo, con razones de riesgo de aproximadamente 2 para la dosis de 2.5 mg y más de 3 para dosis más altas.
Pfizer había solicitado la aprobación de la dosis de 2,5 mg.
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