Se aprueba la primera terapia CRISPR del mundo: ¿quién la recibirá?

El regulador del Reino Unido ha aprobado la primera terapia de edición genética CRISPR-Cas9 del mundo, cuyo objetivo es curar la anemia falciforme y la β-talasemia dependiente de transfusiones. Casgevy (exagamglogene autotemcel) es el primer tratamiento de su tipo elaborado por Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics en Zug, Suiza. Llega apenas 11 años después de Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier. inventó la tecnología. La luz verde de la Agencia de Medicamentos y Productos Sanitarios representa un importante logro científico para Vertex y CRISPR y un hito para la industria biotecnológica.

La aprobación sienta las bases para que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. dé el visto bueno previsto para el 8 de diciembre para la anemia falciforme y para la β-talasemia el 30 de marzo de 2024. Pero aunque estas aprobaciones podrían transformar el tratamiento, inicialmente, solo un número muy pequeño de pacientes Es probable que se beneficien de esta costosa y compleja terapia. La infraestructura sanitaria necesaria para administrar la terapia con células autólogas es limitada y, además, algunos pacientes elegibles para recibir Casgevy pueden optar por esperar, dada la limitada experiencia que ha tenido la comunidad hasta la fecha con este tipo de terapia.

La decisión del Reino Unido de respaldar Casgevy en la enfermedad de células falciformes se basó en una capacidad impresionante para eliminar crisis vasooclusivas graves (ataques inflamatorios dolorosos que a menudo requieren hospitalización) en 28 de 29 participantes del ensayo elegibles para la evaluación. Queda por ver si la terapia también reducirá los accidentes cerebrovasculares y los daños a órganos a largo plazo y, sobre todo, prolongará la esperanza de vida. En este momento también se desconoce su perfil de seguridad a largo plazo. Hasta ahora, en los participantes del ensayo que recibieron la terapia, no ha habido evidencia de genotoxicidad derivados de la introducción de roturas de doble cadena en su ADN mediante la tecnología CRISPR, pero esa posibilidad no se puede descartar definitivamente. Vertex inscribirá a pacientes de ensayos anteriores sobre anemia falciforme o β-talasemia en un plazo de 15 años estudio de seguridad para rastrear neoplasias malignas, mortalidad y otros parámetros relacionados con enfermedades y tratamientos.

En la enfermedad de células falciformes, la proteína transportadora de oxígeno en los glóbulos rojos, la hemoglobina, está comprometida. La hemoglobina sana comprende dos cadenas α y dos cadenas β; los pacientes portan una mutación puntual en el gen de la β-globina, que conduce a una sustitución de glutamato por valina en la posición 6 de la cadena de β-globina. Este cambio da como resultado una estructura que forma polímeros rígidos cuando el oxígeno no está unido, lo que hace que los glóbulos rojos adopten una forma característica de hoz o media luna.

Los glóbulos rojos falciformes mueren más rápidamente que sus homólogos sanos, lo que reduce el transporte de oxígeno por el cuerpo. Además, la forma inusual de los glóbulos rojos los predispone a adherirse a las paredes de los capilares, lo que provoca obstrucciones en los vasos sanguíneos, falta de oxígeno en los tejidos cercanos y dolorosas crisis vasculo-oclusivas, que en los pulmones o en una arteria cerebral puede poner en peligro la vida y requerir una transfusión de sangre inmediata. El daño a los órganos es más gradual, pero las enfermedades cardíacas, pulmonares y renales son causas importantes de muerte prematura en pacientes adultos.

Casgevy no corrige la mutación en la anemia de células falciformes. En cambio, está diseñado para compensar la pérdida de hemoglobina adulta induciendo la hemoglobina fetal, el principal transportador de oxígeno del feto, que normalmente se desactiva poco después del nacimiento. Lo hace interrumpiendo la expresión de BCL11A, un potenciador específico de los eritroides, que reprime la transcripción del gen que codifica la γ-globina, que forma la proteína tetramérica junto con la α-globina. Con Casgevy, la expresión de hemoglobina fetal aumenta, pero las cantidades en los glóbulos rojos aún pueden variar ampliamente. “El hecho de que esté ahí no significa que sea suficiente”, dice Julie Kanter, directora de la clínica de células falciformes para adultos de la Universidad de Alabama en Birmingham. Los efectos dañinos de la anemia falciforme de los glóbulos rojos pueden continuar, particularmente si los niveles de hemoglobina fetal, como porcentaje de la hemoglobina total, caen por debajo del 20%, un umbral considerado protector.

Casgevy está dirigido al CD34 de los pacientes⁺ Células madre hematopoyéticas, que se aíslan de la médula ósea. Los componentes de edición CRISPR se introducen en el laboratorio mediante electroporación como un complejo de ribonucleoproteína, compuesto por un ARN guía sintético y un Streptococcus pyogenes Endonucleasa Cas9. La administración de Casgevy se complica por el impacto de la enfermedad en la hematopoyesis de los pacientes. Necesitan someterse a transfusiones de sangre durante dos meses antes de la movilización celular y luego dos rondas de movilización y aféresis. (En cambio, en la talasemia β, no se necesitan transfusiones previas al tratamiento y, por lo general, es suficiente una sola ronda de movilización y aféresis). Para dejar espacio para las células editadas, los pacientes también deben someterse a un preacondicionamiento mieloablativo a base de busulfano, que es Altamente toxico.

Vertex ha declarado que pretende reclutar alrededor de 50 centros de tratamiento en los Estados Unidos, lo que cubriría a los pacientes que considera elegibles para el tratamiento: aquellos de 12 años o más con enfermedades graves y ataques recurrentes. Los gastos de personal son sustanciales y los centros de tratamiento actuales necesitarán tiempo para prepararse. Kanter dice que su organización, en su apogeo, podrá administrar la terapia génica lentiviral lovotibeglogene autotemcel de Casgevy o Bluebird Bio, si se aprueba, a unos 12 pacientes por año. Pero primero necesitará contratar a varias personas más. Se aplican limitaciones similares a una escala más amplia. Kanter, que también es presidente de la Alianza Nacional de Centros de Células Falciformes, cita una encuesta que realizó entre 51 miembros, 38 de los cuales dijeron que planeaban ofrecer edición genética y terapias genéticas a los pacientes. Pero la mitad de ellos necesitará otro año para prepararse.

Otras terapias existentes pueden prevalecer. Para la anemia de células falciformes, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) ya es una opción de tratamiento importante. El TCMH alogénico de donantes hermanos compatibles puede ser curativo, pero sólo una pequeña minoría de pacientes tiene un hermano perfectamente compatible que tampoco padece la afección. El TCMH haploidéntico seguido de terapia con ciclofosfamida, que requiere sólo una coincidencia parcial entre los loci del antígeno leucocitario humano del donante y el receptor, es una opción que podría llegar a una población mucho más amplia. Es más, no requiere terapia mieloablativa. A un costo de alrededor de 400.000 dólares, también es sustancialmente más barato que los enfoques genéticos. Dado el precio de otras terapias genéticas, Casgevy podría costar hasta 2 millones de dólares por paciente.

Pero cualquier conversación con los pacientes sobre sus opciones de tratamiento debe ser totalmente transparente, dice Michael Rutledge DeBaun, fundador y director del Centro Vanderbilt-Meharry para la Excelencia en la Enfermedad de Células Falciformes del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt. Eso incluye sopesar los pros y los contras de someterse ahora a un tratamiento de alto riesgo o esperar a mejores alternativas. “Seamos claros sobre lo que ofrecemos y lo que no ofrecemos a nuestros pacientes”, dice. Los niños y adultos con mal pronóstico a corto plazo son los mejores candidatos para nuevas terapias. “Rechazo la idea de que en el caso de los niños debamos curarlos antes de que tengan un mal resultado”, afirma. También cree que habrá más opciones, más allá de esta aprobación. “Soy cautelosamente optimista en cuanto a que en el futuro (no hoy) tendremos una gama de opciones terapéuticas que tendrán mejores resultados”, afirma.

Sin embargo, la mayoría de las personas con anemia falciforme no tienen esas opciones. La afección es más prevalente en el África subsahariana y la mayoría de los pacientes viven en países de bajos ingresos. DeBaun tiene una amplia experiencia trabajando en Nigeria y en los Estados Unidos. La cuestión más urgente en Nigeria es garantizar que todos los pacientes tengan acceso a la hidroxiurea, un fármaco económico que aumenta la producción de hemoglobina fetal y reduce la frecuencia de las crisis. Ha sido un pilar de la terapia en los países más ricos durante varias décadas, pero todavía no está ampliamente disponible en Nigeria o en otros países africanos. Lamentablemente para la mayoría de los pacientes, la llegada de nuevas y revolucionarias terapias genéticas y de edición genética no supondrá ninguna diferencia real frente a las enormes cargas que les impone la enfermedad.