Nota del editor: Encuentre las últimas noticias y orientación sobre el COVID-19 en el Centro de recursos sobre el coronavirus de Medscape.
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y la Oficina del Censo de EE. UU. estiman que el 6,1 % de la población adulta de EE. UU. vive con COVID de larga duración, con millones más debilitados en todo el mundo. La demanda de un tratamiento sustancial es enorme, pero la urgencia de financiar y comenzar la gama necesaria de ensayos clínicos no ha resuelto la gravedad del problema.
Si bien los ensayos comienzan a realizarse lentamente, las opciones de tratamiento y el diseño del ensayo requieren matices cruciales y comprensión de las enfermedades de inicio viral, y pocos grupos de investigación están creando ensayos sólidos que reflejen completamente las complejidades de este panorama.
Este artículo tiene como objetivo compartir consideraciones clave y mejores prácticas que son esenciales para el éxito de estos ensayos. Estas recomendaciones reconocen que aproximadamente la mitad de los pacientes con COVID prolongado tienen encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/CFS, por sus siglas en inglés) de inicio reciente y disautonomía por COVID, que deben estar a la vanguardia de cómo se diseñan y llevan a cabo los ensayos, y además se basan en la hipótesis actuales sobre la fisiopatología de Long Covid.
1: Deben priorizarse los medicamentos propuestos por expertos en campos posvirales
Más de 50 medicamentos para condiciones de inicio viral como EM/SFC, disautonomía, SIDA y otros han estado esperando durante años para ir a juicio, pero no han tenido los fondos para hacerlo.
Se deben priorizar los tratamientos propuestos por expertos en enfermedades de inicio viral (como EM/SFC y disautonomía), ya que los investigadores externos no están familiarizados con estos campos y sus posibles opciones de tratamiento.
2: Deben probarse fármacos dirigidos a una amplia gama de mecanismos
Los tratamientos que deben probarse incluyen anticoagulantes/antiplaquetarios para la coagulación y el funcionamiento vascular, inmunomoduladores que incluyen inhibidores de JAK-STAT, antivirales específicos para COVID y antivirales contra herpesvirus reactivados (Valcyte, Valacyclovir, vacuna EBV).
Otras opciones incluyen estabilizadores de mastocitos recetados (ketotifeno, cromolín sódico), medicamentos que regulan la activación microglial (dosis bajas de naltrexona, dosis bajas de aripiprazol), medicamentos anti-CGRP, bloqueadores beta e inmunoglobulina intravenosa.
Otros incluyen medicamentos que se enfocan en la disfunción mitocondrial, ivabradina, Mestinon, inhibidores de DRP-1, suplementos que muestran éxito en comunidades de pacientes que incluyen lactoferrina, ubiquinona y nattoquinasa, terapias que se enfocan en la disfunción linfática/linfática, terapias de microbioma y péptidos terapéuticos.
3: Use subtipos COVID largos apropiados
Long COVID es un término general que abarca múltiples condiciones y síntomas nuevos y empeorados después de COVID. Es probable que aproximadamente la mitad de los pacientes con COVID prolongado cumplan los criterios de EM/SFC y/o disautonomía. Otros pueden tener diabetes de inicio reciente, eventos importantes de coagulación, daño pulmonar, trastornos neurológicos, pérdida del olfato o del gusto y otras manifestaciones.
Los pacientes en diferentes categorías probablemente tengan diferentes respuestas a los tratamientos. Es fundamental identificar los subtipos apropiados para cada ensayo, idealmente realizando análisis detallados para identificar los tratamientos que funcionan mejor y los que no, para cada subtipo.
4: Los tratamientos conductuales, especialmente aquellos que han dañado a poblaciones similares, no deben probarse
Los tratamientos conductuales, incluidos el ejercicio, la terapia de ejercicios graduales (GET) y la terapia cognitiva conductual (CBT), no deben probarse, y mucho menos priorizarse, para Long COVID.
En pacientes con malestar postesfuerzo (PEM, por sus siglas en inglés), uno de los síntomas prolongados de COVID más comunes, el ejercicio es activamente dañino y causa patrones metabólicos disfuncionales, falla de precarga cardíaca, extracción de oxígeno sistémico deficiente y más. GET y CBT han fallado en poblaciones similares , y el ejercicio está explícitamente contraindicado por la Organización Mundial de la Salud, el Instituto Nacional Británico para la Excelencia en Salud y Atención, los CDC y otras organizaciones.
En cambio, los recursos deben destinarse a la amplia gama de medicamentos que aún no se han sometido adecuadamente a ensayos clínicos.
5: Las pruebas de PCR y de anticuerpos no deben usarse como criterios de inclusión para los participantes del ensayo
Solo se documentó un estimado del 1% al 3% de los casos en la primera ola de COVID, y los CDC estiman que solo se documentó el 25% de los casos hasta septiembre de 2021. De manera similar, las pruebas de anticuerpos no son confiables para determinar una infección pasada, ya que aproximadamente un tercio de los pacientes no se seroconvierten y una proporción similar se serovierte en unos pocos meses. El uso de PCR y pruebas de anticuerpos para determinar quién debe incluirse en los ensayos clínicos limita quién es elegible para participar en la investigación, particularmente aquellos que han estado enfermos durante más tiempo. Además, la mayoría de las personas con seroreversión son mujeres, por lo que el uso de pruebas de anticuerpos para la inclusión introduce un sesgo de selección y puede pasar por alto los mecanismos del funcionamiento del sistema inmunitario que forman parte de la larga duración de la COVID.
Las pruebas de PCR también tienen altas tasas de falsos negativos y exigirlas en la investigación excluye a las personas con cargas virales más bajas con COVID prolongado, lo que confundiría los hallazgos.
Estos problemas con las pruebas también llevan a que las personas infectadas con COVID se incluyan accidentalmente en los grupos de control, lo que arruina por completo la credibilidad de los hallazgos de la investigación.
6: Incluir grupos de comparación
Hay varios diagnósticos comunes que ocurren en personas con COVID prolongado, incluidos EM/SFC, síndrome de taquicardia ortostática postural, neuropatía de fibras pequeñas, síndrome de activación de mastocitos y síndrome de Ehlers-Danlos.
La identificación de personas con estas afecciones dentro de la cohorte del ensayo mejora la investigación en todos los campos, beneficia a todos los grupos y ayuda a aclarar qué tipos de pacientes se benefician más de ciertos medicamentos.
7: Identificar los Puntos Finales Correctos; Evite los equivocados
Aunque nuestra comprensión de la fisiopatología de la COVID prolongada todavía está evolucionando, aún es posible realizar ensayos clínicos identificando criterios de valoración y medidas de resultado sólidos.
Se han diseñado varias herramientas para condiciones de inicio viral y deben usarse junto con otros criterios de valoración. El malestar postesfuerzo y los síntomas autonómicos, que son algunos de los síntomas más comunes de la COVID prolongada, se pueden medir con el DSQ-PEM y el COMPASS-31 validados, respectivamente. Las herramientas para los ensayos de disfunción cognitiva deben capturar tipos de deterioro específicos y comunes, como la velocidad de procesamiento.
Los criterios de valoración deben ser de alto impacto y apuntar a grandes mejoras que tengan importancia clínica sobre pequeñas mejoras que no tienen importancia clínica.
Deben incorporarse pruebas objetivas cuando sea posible; algunos a considerar incluyen el funcionamiento de las células asesinas naturales, el flujo sanguíneo cerebral, el funcionamiento de las células T, los niveles de herpesvirus reactivados, los niveles de lactato en sangre y los microcoágulos, a medida que las pruebas estén disponibles.
Los resultados de salud mental no deben ser criterios de valoración primarios, excepto cuando un ensayo se dirija a una afección de salud mental específica debido a la COVID (por ejemplo, el trastorno disfórico premenstrual).
Si las condiciones de salud mental se rastrean de forma secundaria, es fundamental no utilizar cuestionarios que incluyan síntomas físicos como fatiga, dificultad para concentrarse, dificultad para dormir o palpitaciones, ya que estos aumentan artificialmente las puntuaciones de depresión y ansiedad en los encuestados con enfermedades crónicas. Las herramientas que incluyen síntomas físicos (PHQ-9, Inventario de ansiedad de Beck, Inventario de depresión de Beck) pueden reemplazarse con escalas como las subescalas PHQ-2, GAD-7, HADS o PROMIS-29.
Debido a que ciertas citocinas y otros marcadores inflamatorios pueden disminuir de forma natural con el tiempo sin una mejora correspondiente en el subtipo de EM/SFC, se debe tener cuidado al usar las citocinas como criterios de valoración.
8: Considere cuidadosamente la inscripción y los objetivos
Una proporción de personas con COVID prolongado se recuperará en los primeros meses después de la infección. Idealmente, los ensayos clínicos estudiarán principalmente los tratamientos en pacientes que han estado enfermos durante 6 meses o más, ya que antes de eso ocurrirá una recuperación natural que puede sesgar los estudios.
Pero cuando los recursos son abundantes, es ideal que los ensayos analicen adicionalmente si los tratamientos pueden ayudar a los pacientes en los primeros meses a recuperarse y prevenir la progresión a la etapa posterior.
9: El seguimiento de la duración de la enfermedad es crucial
La investigación de ME/CFS muestra que puede haber un cambio inmunológico en los primeros años de la enfermedad, donde las citocinas disminuyen sin ningún cambio correspondiente en la mejora de los síntomas.
Debido a esto y a la posibilidad de que otros marcadores sigan el mismo patrón, la duración de la enfermedad debe ser una característica central de todos los análisis y diseños de ensayos. Los resultados de los ensayos deben diseñarse para responder a la pregunta de si el medicamento ayuda a los pacientes con diferentes duraciones de la enfermedad.
10: Priorizar las poblaciones de pacientes con menos probabilidades de recuperarse sin intervención
Algunos fenotipos largos de COVID parecen menos propensos a recuperarse sin intervención. Los ensayos deben tener cuidado de centrarse en estas poblaciones de pacientes, que incluyen aquellos con síntomas neurológicos y aquellos que cumplen con los criterios de EM/SFC.
11: Cuenta de la Naturaleza Recurrente/Remitente
Las medidas de resultado deben evaluarse de manera que puedan distinguir una remisión temporal, que es parte del curso natural de la enfermedad, de una cura permanente.
Los factores que pueden contribuir a la naturaleza recurrente/remitente incluyen malestar físico y cognitivo posterior al esfuerzo, cambios en el ciclo menstrual y cambios estacionales.
12: Los participantes del ensayo deben reflejar la diversidad de la población prolongada de COVID
Ciertos grupos demográficos tienen más probabilidades de verse afectados por una COVID aguda y prolongada y deben reclutarse y reflejarse adecuadamente en la investigación, incluso en la participación de los pacientes.
Los ensayos deben incluir un alto número de comunidades hispanas/latinas, negras e indígenas, poblaciones homosexuales y transgénero, y mujeres. Los materiales y el diseño del ensayo deben incorporar la diversidad lingüística además de la diversidad racial/étnica.
Más del 75% de los casos prolongados de COVID ocurren después de casos agudos leves; los investigadores clínicos deben asegurarse de que los pacientes no hospitalizados constituyan la mayor parte de los participantes del ensayo.
13: Utilizar la participación significativa de los pacientes, especialmente en la selección del tratamiento y el diseño del estudio
La participación significativa del paciente significa involucrar a varios pacientes en cada paso del proceso del ensayo, desde la selección del tratamiento hasta el diseño del estudio, el análisis y la comunicación de los resultados.
Las experiencias de los pacientes son extremadamente valiosas y contienen información con la que los investigadores pueden no estar familiarizados, incluida la naturaleza y los patrones de la enfermedad, información sobre posibles tratamientos y barreras para la documentación y la atención que también pueden afectar la investigación. Aprovechar las experiencias de los pacientes hará que los ensayos sean más sólidos.
En general, el panorama de los ensayos clínicos prolongados de COVID está maduro para ser descubierto, y la comunidad de pacientes apreciará profundamente a los investigadores que elijan seguir este camino.
Hannah Davis es investigadora de pacientes de COVID durante mucho tiempo y cofundadora de la Colaboración de investigación dirigida por pacientes, una organización que estudia los efectos a largo plazo de COVID.
Para obtener más noticias, siga a Medscape en Facebook, .Instagram, YouTube y LinkedIn.
2023-05-10 01:09:41
#Máxima #prioridad #para #COVID #prolongado,