Si su instinto le dice que sus medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) no están funcionando tan bien como deberían, escúchelo.
Ese es el consejo de Rebecca B. Blank, MD, PhD, reumatóloga de NYU Langone Health en la ciudad de Nueva York, que estudia métodos para modular el microbioma intestinal para mejorar la eficacia de los FAME en pacientes con artritis reumatoide (AR).
“El microbioma intestinal inicial puede predecir la capacidad de respuesta del paciente a metotrexato“, dijo Blank en el Cumbre de investigación sobre artritis reumatoide 2024presentado por la Arthritis Foundation y el Hospital for Special Surgery de la ciudad de Nueva York.
Blank y sus colegas están investigando cómo el microbioma intestinal puede influir en el metabolismo de los fármacos y el potencial terapéutico de los ácidos grasos de cadena corta para mejorar la eficacia del metotrexato en pacientes con AR.
Alteración de la barrera mucosa
Existen innumerables factores que contribuyen al desarrollo y la progresión de la AR, incluida la disbiosis o alteración de la barrera mucosa, explicó Blank.
“La disbiosis se puede detectar en personas en riesgo incluso antes de que aparezcan signos clínicos de artritis reumatoide”, dijo.
Blank citó un estudio 2021 del eje intestino-articulación en la AR, lo que indicó que la inflamación subclínica en la mucosa oral, intestinal y/o pulmonar puede provocar artritis inflamatoria.
“Cuando hay una ruptura en la barrera mucosa, las bacterias o sus productos bacterianos pueden trasladarse a la lámina propia y luego provocar una respuesta inflamatoria de las células T y, además, las bacterias o sus productos pueden inducir la formación de autoanticuerpos, lo que puede luego conducir a la inflamación de las articulaciones”, dijo.
Blank y sus colegas, así como otros grupos de investigación, demostraron que la colonización bacteriana intestinal por portada prevotella puede inducir una respuesta inflamatoria en la lámina propia del intestino, y que las personas con AR tienen una mayor abundancia de cubierta P en relación con personas sin AR.
Resistencia a FAME
Para ver si la disbiosis microbiana podría desempeñar un papel en la AR resistente a FAME, Blank y su equipo observaron a pacientes con AR de nueva aparición que estaban programados para recibir tratamiento con metotrexato como medicamento de primera línea. Clasificaron a los respondedores como aquellos pacientes con un cambio en la puntuación de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones (DAS28) de al menos 1,8 puntos.
Luego realizaron la secuenciación del ARNr 16S y la secuenciación de escopeta en muestras fecales de pacientes tomadas al inicio del estudio para determinar si las diferencias del microbioma inicial podrían contribuir a las respuestas al metotrexato.
“Y, de hecho, pudimos encontrar una firma microbiana intestinal humana que predijo la capacidad de respuesta al metotrexato en estas muestras de microbioma de referencia”, dijo Blank.
Identificaron 462 diferencias en ortólogos de genes (es decir, genes conservados durante la evolución y la especiación) que diferían entre los que respondieron y los que no respondieron, redujeron la lista a los 38 principales y luego desarrollaron un modelo predictivo para la respuesta al metotrexato con un área debajo del receptor que opera. curva característica de 0,84.
Luego, los investigadores cultivaron muestras fecales iniciales con metotrexato para ver cómo se verían afectados los niveles del fármaco con el tiempo y descubrieron que las muestras de quienes no respondieron metabolizaron el metotrexato a un ritmo más rápido que las muestras de pacientes que tuvieron respuestas clínicas al fármaco.
Su trabajo fue respaldado además por colegas de la Universidad de California en San Francisco, quienes encontraron evidencia en modelos de ratón que sugieren que el metabolismo microbiano desempeña un papel en los niveles de metotrexato en plasma.
Modulando el intestino
“Nuestra siguiente pregunta fue: ¿Podemos modular el microbioma intestinal para mejorar la eficacia del metotrexato?” Dijo Blank.
Consideraron a los probióticos y prebióticos como posibles medios para modular la microbiota intestinal, pero la evidencia de la eficacia de estos agentes ha sido decididamente contradictoria, señaló.
En cambio, los investigadores se centraron en los ácidos grasos de cadena corta, subproductos de la fermentación microbiana intestinal de carbohidratos no digeribles, que se ha demostrado que ayudan a mejorar la integridad de la barrera mucosa intestinal y promueven una respuesta inmune más tolerante.
Uno de esos ácidos grasos de cadena corta, el butirato, se produce mediante la fermentación microbiana de la fibra dietética en el colon; Está disponible en varios alimentos y en forma de suplemento.
Se ha demostrado que el butirato mejora la artritis inflamatoria en un modelo de artritis inducida por colágeno, y en este modelo, la eficacia del metotrexato aumentó con la adición de butirato o especies bacterianas productoras de butirato.
Blank y sus colegas compararon pacientes con AR de nueva aparición tratados con metotrexato solo o metotrexato más butirato durante 4 meses y observaron hasta 2 meses de tratamiento con metotrexato más butirato en pacientes que tuvieron una respuesta subóptima al metotrexato solo.
En análisis preliminares, encontraron que al inicio del estudio, el butirato fecal estaba significativamente elevado en los que respondieron al metotrexato en comparación con los que no respondieron. Además, en la cohorte de AR de nueva aparición, observaron que la tasa de respuesta a los 4 meses fue del 52,6 % para los tratados con metotrexato en comparación con el 64,7 % para los tratados con metotrexato más butirato.
“Aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa, es emocionante pensar que podemos tener un impacto. Es más, nos entusiasmó mucho descubrir que el butirato oral puede conducir a una mayor diversidad microbiana”, dijo.
¿Qué estás midiendo?
En las preguntas y respuestas posteriores a la presentación, Clifton O. Bingham III, MD, director del Centro de Artritis Johns Hopkins en Baltimore, Maryland, comentó que “las definiciones de respuesta y falta de respuesta son bastante variables, dependiendo de los estudios que se utilicen. y creo que esto es potencialmente un problema real para toda esta línea de investigación”.
Señaló que el DAS28, tal como lo utilizaron Blank y sus colegas, se desarrolló en 1993, y que los criterios de respuesta del American College of Rheumatology, empleados por otros investigadores que también presentaron durante la sesión, se desarrollaron en 1990.
“Era un mundo muy diferente cuando esos criterios y esos índices de respuesta se desarrollaron para pacientes con una enfermedad muy diferente de lo que hoy conocemos como AR”, dijo.
Añadió que “veo una tremenda necesidad de que la comunidad de reumatología reevalúe lo que definimos como respondedores y no respondedores, de modo que en todos estos estudios que se están realizando en todo el mundo, haya una definición que entendamos [for] alguien que lo está haciendo mejor, respondiendo o no respondiendo”.
El trabajo de Blank cuenta con el apoyo de la Universidad de Nueva York, la Arthritis Foundation y el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel. Informó que no tenía conflictos de intereses que revelar. Bingham no tenía conflictos de intereses relevantes que revelar.
2024-04-17 12:18:22
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