En pacientes con niveles de triglicéridos muy elevados y con riesgo de pancreatitis aguda, el fármaco en investigación plozasiran provocó reducciones sustanciales en los niveles de triglicéridos en el estudio de fase 2 SHASTA-2.
La mayoría de los pacientes que recibieron plozasiran mostraron una caída en los niveles de triglicéridos a <500 mg/dl, umbral de riesgo de pancreatitis aguda.
El perfil de seguridad del fármaco fue en general favorable, pero se asoció con un aumento en colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y una disminución transitoria del control glucémico en pacientes con diabetes en el estudio.
“Plozasiran produjo reducciones significativas en los niveles de triglicéridos por debajo del umbral asociado con un riesgo elevado de pancreatitis”, concluyó el investigador principal Daniel Gaudet, MD, PhD, profesor de medicina en la Universidad de Montreal, Canadá.
“Estos datos apoyan el inicio de estudios fundamentales de plozasiran para el tratamiento de enfermedades graves hipertrigliceridemia“, añadió.
“La hipertrigliceridemia grave es una afección difícil para la que actualmente hay pocos tratamientos eficaces disponibles”, anotó Gaudet. “Desde el punto de vista de los pacientes, la posibilidad de que en un futuro próximo pueda haber un agente que reduzca de forma segura y eficaz los niveles de triglicéridos muy elevados y reduzca o elimine el riesgo de desarrollar pancreatitis es extraordinaria”.
Gaudet presentó el estudio SHASTA-2 el 7 de abril en la Sesión Científica Anual del Colegio Americano de Cardiología, celebrada en Atlanta, Georgia. Los resultados fueron simultáneamente Publicado en línea en JAMA Cardiología.
Se estima que 1 de cada 5 adultos estadounidenses (y más de 2 de cada 5 adultos de 60 años o más) tienen niveles elevados triglicéridosdefinido como > 150 mg/dL, lo que contribuye a arteriopatía coronaria. La hipertrigliceridemia grave, definida como niveles de triglicéridos > 500 mg/dl, también puede causar pancreatitis.
Plozasiran es un terapéutico de interferencia de ARN en investigación que se dirige a la proteína apolipoproteína C-III (ApoC-III), que inhibe la capacidad del hígado para eliminar los triglicéridos del cuerpo. Actúa reduciendo la producción de ApoC-III, lo que permite que el hígado aumente la eliminación de triglicéridos.
El ensayo SHASTA-2 incluyó a 229 pacientes con hipertrigliceridemia grave. Su nivel promedio de triglicéridos al inicio del estudio era de 900 mg/dL. La mayoría de los participantes también tenían al menos tres de estos factores de riesgo: riesgo elevado o antecedentes de enfermedad cardiovascular, diabetes, colesterol bajo de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y un índice de masa corporal elevado.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de cuatro grupos. Tres grupos recibieron dos inyecciones de plozasiran en una de tres dosis (10 mg, 25 mg o 50 mg); el cuarto grupo recibió dos inyecciones de placebo. La primera inyección se aplicó el día 1 y la segunda en la semana 12.
El criterio de valoración principal del estudio fue el cambio en los niveles de triglicéridos en ayunas desde el inicio del estudio hasta las 24 semanas. Esto se redujo en un 74% en los pacientes tratados con plozasiran en comparación con un 17% en los pacientes que recibieron placebo.
A las 48 semanas, la reducción promedio fue del 58% en los pacientes que recibieron las dosis más altas de plozasiran en comparación con el 7% para los que recibieron placebo.
La reducción promedio de ApoC-III fue del 78 % para los pacientes tratados con plozasiran frente al 1 % para el grupo de placebo a las 24 semanas. A las 48 semanas, los niveles de ApoC-III se redujeron en un 48% en promedio entre los pacientes que recibieron las dosis más altas de plozasiran, mientras que los niveles de ApoC-III aumentaron un 4% en el grupo de placebo.
A las 24 semanas, más del 90 % de los pacientes que recibieron dosis más altas (25 mg o 50 mg) de plozasiran vieron sus niveles de triglicéridos caer a < 500 mg/dl. A las 48 semanas, el 77% de estos pacientes todavía tenían niveles de triglicéridos <500 mg/dL.
Más del 50% de los pacientes que recibieron dosis más altas alcanzaron niveles de triglicéridos inferiores a 150 mg/dL (el rango normal) a las 24 semanas.
“Las reducciones significativas y duraderas dependientes de la dosis en ApoC-III y triglicéridos persistieron hasta la semana 48, o 36 semanas después de que los pacientes recibieron su segunda dosis de plozasiran”, anotó Gaudet.
En términos de otros parámetros lipídicos, se observaron aumentos dosis-dependientes y significativos en el nivel de HDL-C en la semana 24 con plozasiran, que se mantuvieron significativos hasta la semana 48. Pero el fármaco también se asoció con aumentos dosis-dependientes en el nivel de LDL-C. que alcanzó su punto máximo después de la segunda dosis. En aquellos que recibieron la dosis más alta (50 mg), el aumento del C-LDL ajustado con placebo fue del 60%. El LDL-C disminuyó constantemente después de 24 semanas y no fue significativamente diferente de los valores del placebo en la semana 48.
Ahora está previsto un ensayo de fase 3 con la dosis de 25 mg.
Pradeep Natarajan, MD, MMSc, director de cardiología preventiva del Hospital General de Massachusetts en Boston, comentarista del estudio en la sesión de ensayos clínicos de última hora del ACC, señaló que las mutaciones de pérdida de función de Apo C-III se asocian con niveles reducidos de triglicéridos y reducción de la función coronaria. riesgo de enfermedad arterial sin cambios sustanciales en los niveles de LDL-C, por lo que se preguntó por qué el LDL-C aumentaba con plozasiran.
También cuestionó por qué el fármaco se asociaba con un efecto adverso sobre el control glucémico.
Gaudet respondió que se puede esperar un aumento del C-LDL como parte del mecanismo de acción del plozasiran, pero que podría tratarse con estatinas o inhibidores de PCSK9.
También sugirió que los aumentos en el nivel de LDL-C pueden compensarse con las consiguientes disminuciones en los niveles de triglicéridos, colesterol remanente y no-HDL-C, y la falta de aumento en el nivel de ApoB observado con el fármaco.
Sobre el estado glucémico, Gaudet señaló que la ApoC-III tiene un efecto deletéreo sobre el control glucémico, por lo que la inhibición de la ApoC-III no debería provocar una disminución del control glucémico. “No vemos un efecto perjudicial a largo plazo sobre el control de la glucemia con este fármaco y los portadores de las variantes del gen ApoC-III no tienen problemas con el control de la glucemia”, añadió.
¿Aumento del cLDL?
Al discutir el estudio SHASTA-2 en una conferencia de prensa del ACC, Neha Pagidipati, MD, MPH, profesora asociada de medicina en el Instituto de Investigación Clínica Duke, Durham, Carolina del Norte, dijo: ” Cuando observo los resultados generales de este estudio, obviamente una reducción del 50% de los triglicéridos a las 48 semanas es ciertamente muy emocionante”.
Pero expresó su preocupación por el aumento del LDL-C y agregó que será muy importante comprender el mecanismo y las posibles implicaciones.
“De cara al futuro, este es un momento muy emocionante para esta población de pacientes que durante mucho tiempo ha estado desatendido y mal tratado, y espero ver datos de resultados y más datos de seguridad sobre este agente”, concluyó.
Pagidipati señaló que plozasiran es uno de los dos nuevos agentes para la hipertrigliceridemia que fueron objeto de ensayos clínicos de última hora en la reunión del ACC.
El otro agente, en olezarestambién se dirige a la producción de ApoC-III, pero plozasiran es una molécula que interfiere con el ARN, mientras que olezarsen es un oligonucleótido antisentido.
También señaló que las poblaciones de pacientes eran diferentes en los dos estudios. Aunque todos los pacientes en SHASTA-2 tenían niveles de triglicéridos muy elevados, todos > 500 dL/mg, en el ensayo de olezarsen, solo una pequeña minoría de pacientes tenía niveles de triglicéridos tan altos, lo que los convierte en una población de alto riesgo con hipertrigliceridemia moderada.
El estudio SHASTA-2 fue financiado por Arrowhead Pharmaceuticals, el fabricante de plozasiran. Gaudet informa haber recibido subvenciones y honorarios personales de Arrowhead.
2024-04-11 00:55:04
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