SAN DIEGO — Se cree que la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) clínicamente significativa ocurre entre el 5 % y el 10 % de los pacientes con artritis reumatoide (AR), pero faltan datos sólidos sobre cómo predecir mejor qué pacientes enfrentan el mayor riesgo de padecer AR asociada. ILD. Sin embargo, los resultados de varios estudios presentados en la reunión anual del Colegio Americano de Reumatología indican que los investigadores están logrando avances en este campo de la atención reumatológica.
Agregar factores genéticos mejora la predicción del riesgo de EPI
En el ámbito de la estratificación del riesgo, Austin M. Wheeler, MD, becario de reumatología del Centro Médico de la Universidad de Nebraska, Omaha, analizó el desarrollo y la validación de una puntuación de riesgo clínico y genético combinada para la EPI. “Existe una superposición fenotípica y genética clara y bien documentada de la EPI con fibrosis pulmonar idiopática (FPI)”, dijo el Dr. Wheeler. “Se han descrito varios factores de riesgo clínico para la AR-ILD, incluida la edad avanzada, el sexo masculino, el historial de tabaquismo, una mayor actividad de la enfermedad y la seropositividad. También existen factores de riesgo genéticos bien documentados para AR-ILD. La variante genética MUC5B es el factor de riesgo más importante para la FPI y también se ha descrito en RA-ILD”.
A estudio publicado recientemente indicó que una puntuación de riesgo genético sin la variante MUC5B mejoraba la capacidad de predicción de la FPI y las anomalías pulmonares intersticiales mejor que usar la variante MUC5B sola, “pero no se han realizado intentos previos para desarrollar una puntuación de riesgo genético compuesta en AR-ILD” utilizando ambas variantes genéticas. y factores de riesgo clínicos, dijo.
Para el estudio actualel Dr. Wheeler y sus colegas recurrieron a 2.386 participantes en el Registro de artritis reumatoide de Asuntos de Veteranos (VARA), una cohorte prospectiva multicéntrica de veteranos estadounidenses con AR diagnosticada por un reumatólogo y que cumplían los criterios de clasificación ACR de 1987. Los investigadores validaron la EPI mediante una revisión sistemática de registros médicos, incluido el diagnóstico clínico de EPI más los hallazgos de imágenes o biopsias pulmonares, y recopilaron datos del genoma completo que incluían 12 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) previamente identificados como asociados con el riesgo de AR-EPI. . Luego utilizaron un enfoque metanalítico para crear asociaciones agrupadas para cada uno de esos SNP respectivos utilizando datos de los participantes del registro VARA, así como de participantes del estudio anterior donde se identificaron por primera vez los SNP. “Esas asociaciones agrupadas fueron las que utilizamos para el tamaño de nuestros efectos dentro de la puntuación de riesgo genético”, que acabó utilizando cinco de los SNP, explicó el Dr. Wheeler. Luego, él y sus colegas combinaron la puntuación de riesgo genético con factores de riesgo clínicos como edad, sexo, historial de tabaquismo, actividad de la enfermedad y factor reumatoide (RF) positividad para crear su puntuación de riesgo combinada.
La edad media de la cohorte fue de 70 años, el 89% eran hombres, el 78% tenía antecedentes de tabaquismo y el 78% eran positivos para anticuerpos contra el péptido citrulinado cíclico (PCC). De los 2.386 participantes, 224 (9,4%) tenían AR-ILD. La puntuación de riesgo compuesta completa tuvo el área bajo la curva operativa del receptor (AUC) más alta de 0,67, en comparación con un AUC de 0,623 utilizando solo los factores clínicos, 0,651 utilizando los factores clínicos más sólo la variante MUC5B y 0,654 utilizando la puntuación compuesta menos sólo la variante MUC5B. Estas AUC muestran que “la puntuación de riesgo combinada funciona mejor que los factores clínicos incluso sin la inclusión de la variante MUC5B en la puntuación, lo cual es notable porque respalda la importancia de seguir investigando las puntuaciones de riesgo poligénico en RA-ILD, ya que claramente hay más en juego en el riesgo genético general de un paciente”, dijo el Dr. Wheeler.
Como ejemplo de la capacidad de la puntuación compuesta para discriminar entre personas con y sin AR-ILD, un punto de corte de 0,05 dio una sensibilidad del 90,2% y habría eliminado alrededor del 25% de la cohorte de tomografías computarizadas de alta resolución y pruebas de función pulmonar innecesarias. , él dijo.
“Este estudio demuestra la utilidad potencial de las puntuaciones de riesgo genético en la identificación de AR-ILD y respalda una mayor investigación sobre la estratificación y detección del riesgo individual”, concluyó. “Esto no está listo para su aplicabilidad clínica de ninguna manera, pero creo que sirve como prueba de concepto de la idea de una puntuación de riesgo genético en AR-ILD”.
Puntuación de biomarcadores investigada
En un resumen separado, Brent Luedders, MD, profesor asistente de reumatología e inmunología en el Centro Médico de la Universidad de Nebraska, y sus colegas se propusieron determinar si una puntuación de biomarcador derivada previamente se asocia con EPI prevalente e incidente en la misma cohorte del Registro VARA. Un resumen presentado en la reunión anual del ACR 2022 se encontró que un panel derivado de biomarcadores periféricos de FPI se asociaba significativamente con RA-ILD, incluida la metaloproteinasa de matriz (MMP) -2, -7 y -9, eotaxina, quimiocina derivada de macrófagos (MDC), monocitos proteína quimioatrayente-1 (MCP-1), ligando de tirosina quinasa 3 similar a fms (Flt3L) e interleucina-8 (IL-8). Para el análisis actual, el Dr. Luedders y sus colegas midieron las concentraciones de siete biomarcadores (MMP-7, MMP-9, eotaxina, MDC, MCP-1, Flt3L, IL-8) de muestras de suero/plasma recolectadas de los participantes de VARA en el momento de la inscripción. para desarrollar una puntuación basada en las concentraciones de cada biomarcador.
Las características iniciales fueron similares entre los grupos, aunque aquellos con EPI-AR prevalente eran ligeramente mayores que aquellos sin EPI, y aquellos que desarrollaron EPI incidente durante el seguimiento tenían una actividad de la enfermedad de AR ligeramente mayor en el momento de la inscripción. Cuando los investigadores examinaron la asociación de la puntuación del biomarcador con la RA-ILD prevalente como medida continua, encontraron un OR ajustado de 1,08 para la RA-ILD prevalente por cada aumento de 1 punto en la puntuación del biomarcador. “Cuando esto se dividió en cuartiles, encontramos que el cuartil más alto de la puntuación del biomarcador se asoció con un índice de probabilidades ajustado de 2,31 para AR-EPI prevalente”, dijo el Dr. Luedders. “Vimos una importante PAG para una tendencia de < 0,001, lo que sugiere una relación dosis-respuesta, en la que las puntuaciones más altas tenían un mayor riesgo". Se observaron asociaciones similares para la AR-ILD incidente, en la que los participantes con el cuartil más alto tenían un índice de riesgo ajustado de 2,26 para la AR incidente. -ILD.
El AUC de 0,653 que se obtuvo con factores clínicos no mejoró significativamente con la inclusión de la puntuación del biomarcador, aumentando a sólo 0,669. “En el análisis de las características operativas del receptor, la adición de la puntuación del biomarcador a las variables clínicas (edad, sexo, raza, tabaquismo, positividad anti-CCP y actividad de la enfermedad de AR según DAS28) no condujo a un aumento significativo en el área bajo el Por lo tanto, se necesita más trabajo para identificar combinaciones de factores clínicos, biomarcadores y otros factores para predecir con precisión qué personas con AR desarrollarán EPI”, dijo.
El Dr. Luedders reconoció ciertas limitaciones de los resultados, incluido el hecho de que MMP-2 no se midió en esta cohorte y, por lo tanto, no se incluyó en la puntuación. “Éste fue un estudio observacional con atención habitual; por lo tanto, la ausencia de una evaluación sistémica para la EPI puede pasar por alto los casos de EPI-AR temprana o leve”, añadió. “Del mismo modo, un predominio masculino puede limitar la generalización, y tenemos información limitada sobre el patrón RA-ILD”. Concluyó que los resultados del estudio “respaldan la patogénesis compartida de la FPI y la EPI-AR. Sin embargo, encontramos que esta puntuación tiene un rendimiento discriminativo limitado, en comparación con los factores de riesgo clínicos solos”.
Profundizando en los subtipos de ILD
en un cartel abstracto presentación en la reunión, Gregory Campbell McDermott, MD, MPH, reumatólogo del Brigham and Women’s Hospital de Boston, destacó los resultados de un estudio que investigó las diferencias en los factores demográficos, serológicos y de estilo de vida para la AR-ILD y los principales subtipos de AR-ILD: neumonía intersticial habitual (NIU) y neumonía intersticial no específica. (INEP). “Históricamente, la RA-ILD se ha estudiado como una entidad única, aunque reconocemos cada vez más que hay muchos subtipos diferentes que caen bajo el paraguas de RA-ILD”, dijo el Dr. McDermott en una entrevista. “También estamos aprendiendo que los diferentes subtipos probablemente tienen implicaciones tanto pronósticas como potencialmente terapéuticas. Por ejemplo, el subtipo UIP, que es el subtipo más fibrótico, tiene el peor pronóstico pero también puede ser un objetivo potencial para terapias antifibróticas. Hemos estado tratando de ver si podemos identificar factores asociados con subtipos específicos, en particular el subtipo UIP que tiene el peor pronóstico”.
Él y sus colegas examinaron a 208 pacientes con AR-ILD con una edad media de 51 años y 547 pacientes con AR pero sin EPI con una edad media de 49 años de dos cohortes de AR que comprendían 3328 pacientes: la cohorte de AR del Mass General Brigham Biobank y la Estudio secuencial de Brigham RA (BRASS). De los 208 casos de AR-ILD, casi la mitad (48%) fueron AR-UIP, el 18% fueron RA-NSIP, el 8% fueron neumonía organizada, el 3% fueron enfermedades respiratorias. bronquiolitis-EPI, y el 23% eran otros/indeterminados. Después de realizar análisis ajustados multivariables, los investigadores encontraron que AR-ILD se asociaba con el sexo masculino (OR, 1,58; IC 95%, 1,09-2,23), seropositividad para FR y/o anti-CCP (OR, 2,22; IC 95%, 1,51-3,24) y haber fumado alguna vez (OR, 1,70; IC 95%, 1,13-2,54). Tener estos tres factores de riesgo se asoció fuertemente con AR-ILD (OR, 6,04; IC del 95 %, 2,92-12,47) y con AR-UIP en particular (OR, 7,1). “Encontramos que muchos de los factores de riesgo tradicionales de AR-ILD, como el sexo masculino, los antecedentes de tabaquismo y el estado seropositivo, estaban más fuertemente asociados con un patrón de NIU”, dijo el Dr. McDermott. “Creemos que este es un primer paso para tratar de comprender cómo estos diferentes subtipos de EPI pueden tener diferentes factores de riesgo, patogénesis y tratamientos, prevención y estrategias de detección potencialmente diferentes”.
Mientras los médicos esperan las directrices sobre EPI asociada a enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas que se espera que la ACR publique en 2024, añadió que “probablemente no deberíamos examinar a todas las personas con AR para detectar EPI, pero necesitamos identificar a las personas que tiene síntomas o hallazgos en el examen clínico. Este estudio no fue diseñado para observar específicamente quién tiene alto riesgo, pero creo que nos estamos moviendo hacia esa pregunta: quién tiene alto riesgo y quién es asintomático. [but] ¿Es posible que necesite más pruebas de detección?”
Señaló las limitaciones del estudio, incluido su diseño retrospectivo y el hecho de que las imágenes se realizaron con fines clínicos, “por lo que, para empezar, probablemente sea un grupo de mayor riesgo que toda la población con AR”, dijo. “Tampoco teníamos datos sobre la actividad o erosiones de la enfermedad de AR, algunas de estas otras medidas que creemos que son importantes para comprender el fenotipo completo de la enfermedad de AR en estos pacientes”.
El Dr. Wheeler informó no haber hecho ninguna divulgación. El Dr. Luedders informó que su estudio fue apoyado por el VA, la Fundación de Investigación en Reumatología y el Programa de Académicos Mentores del Centro Médico de la Universidad de Nebraska. El Dr. McDermott informó que su estudio contó con el apoyo de la Rheumatology Research Foundation.
Este artículo apareció originalmente en MDedge.comparte de la Red de Profesionales de Medscape.
2023-12-14 01:30:10
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