El tratamiento diario con daprodustat oral no fue inferior a los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) estándar tanto para el aumento de los niveles de hemoglobina como para la seguridad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), tanto los que son dependientes de diálisis como los que no, en pareja de ensayos aleatorizados de fase 3 que en conjunto incluyeron a más de 6800 pacientes.
“Daprodustat podría representar una alternativa oral a los AEE para el tratamiento de la anemia de la ERC tanto en pacientes en diálisis como en pacientes sin diálisis”, dijo Ajay K. Singh, MBBS, quien presentó los resultados de ambos estudios en la Kidney Week 2021 virtual.
Al mismo tiempo, los informes sobre el ensayo con pacientes dependientes de diálisis, ASCEND-D, y sobre el ensayo con pacientes no dependientes de diálisis, ASCEND-ND, aparecieron en línea el 5 de noviembre en El diario Nueva Inglaterra de medicina.
Singh destacó que los resultados prueban la no inferioridad del daprodustat oral con respecto a los AEE inyectados: epoetina alfa (Epogen, Procrit) o darbepoetina alfa (Aranesp), utilizados como agentes comparadores en los dos ensayos para el resultado de seguridad adjudicado de eventos cardiovasculares adversos importantes ( MAZO). Además, los resultados de los dos estudios también mostraron que “no aparecen señales de seguridad y no se observaron nuevas señales de seguridad”, dijo.
Esas fueron evaluaciones reveladoras, dado que otros dos agentes de la misma clase de medicamentos, los inhibidores del factor prolil hidroxilasa inducible por hipoxia (HIF-PHI) roxadustat y vadadustat, se han visto obstaculizados por preocupaciones de seguridad que surgieron en sus ensayos fundamentales.
Una clase con un historial de preocupaciones por la seguridad
El roxadustat HIF-PHI recibió una abrumadora reacción negativa de un comité asesor de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. En julio pasado debido a preocupaciones de seguridad, aunque fue aprobado en la UE.
Y los resultados de un ensayo de fase 3 del agente HIF-PHI vadadustat informado en abril, mostraron que en pacientes con ERC no dependiente de diálisis tratados con vadadustat, la incidencia de MACE no cumplió con el criterio de no inferioridad del ensayo en comparación con los pacientes tratados con darbepoetina alfa ESA. .
En contraste, la seguridad del daprodustat, según los resultados reportados hasta ahora, “se ve muy bien”, comentó Jay B. Wish, MD, nefrólogo y profesor de la Universidad de Indiana en Indianápolis que no participó en el estudio.
“Nunca se sabe lo que hay detrás de la cortina, pero lo que hay afuera [for daprodustat] parece muy alentador “, dijo Wish en una entrevista.
Citó en particular los datos informados por Singh sobre eventos tromboembólicos y trombosis del acceso vascular, efectos adversos que eran especialmente problemáticos para roxadustat. El informe de Singh mencionó específicamente estos números y mostró reducciones numéricas en estas tasas en comparación con los pacientes tratados con AEE entre los que recibieron diálisis, y pequeños aumentos entre los que recibieron daprodustat en comparación con el tratamiento con AEE entre los que no recibieron diálisis.
En ASCEND-ND, los acontecimientos tromboembólicos no mortales durante el seguimiento medio de 1,9 años ocurrieron 97 veces (en el 3,0% de los pacientes) entre 1917 pacientes tratados con daprodustat y 65 veces (en el 2,4% de los pacientes) entre 1935 pacientes tratados con darbepoetina alfa. informó Singh, nefrólogo del Hospital Brigham and Women’s en Boston, Massachusetts. La trombosis del acceso vascular en ASCEND-ND ocurrió 69 veces en el 2,1% de los pacientes con daprodustat y 42 veces en el 1,5% de los pacientes que recibieron el AEE.
Los fármacos de la clase HIF-PHI para la anemia en pacientes con ERC “ahora se han evaluado en una serie de ensayos controlados aleatorizados de fase 3. Los resultados iniciales en pacientes con ERC dependiente de diálisis son prometedores, pero en pacientes con ERC no dependiente de diálisis las preguntas sobre las indicaciones y la seguridad justifican más investigaciones “, comentó Patrick Parfrey, MD, en un editorial que acompañó a los informes ASCEND-D y ASCEND-ND.
Señales de seguridad detectadas para cánceres y erosiones
Parfrey citó dos hallazgos de seguridad particulares, ambos vistos en ASCEND-ND. Uno fue una tasa numéricamente más alta de muerte relacionada con el cáncer, o progresión o recurrencia del tumor, entre los que recibieron daprodustat (3,7%) en comparación con los controles que recibieron un AEE en el ensayo ASCEND-ND (2,5%), lo que representa un riesgo relativo significativo. de 1,47.
Por el contrario, en ASCEND-D, esta medida de seguridad contra el cáncer mostró un riesgo relativo reducido con daprodustat de 0,92 en relación con los comparadores de la ESA.
“La seguridad de los HIF-PHI desde la perspectiva del cáncer requerirá un seguimiento más prolongado, un metanálisis de pacientes individuales … y una vigilancia posterior a la comercialización”, escribió Parfrey, nefrólogo y profesor de la Memorial University of Newfoundland en St. John’s. , Canadá.
Las tasas elevadas de cáncer son una preocupación hipotética con los agentes de la clase HIF-PHI debido a su potencial para aumentar la angiogénesis que podría apoyar el crecimiento del tumor, dijo Wish.
Parfrey también citó otra señal de seguridad en ASCEND-ND, una mayor tasa de erosiones esofágicas o gástricas con daprodustat (3,6%) en comparación con las de darbepoetin alfa (2,1%), con un riesgo relativo significativo de 1,7.
Nuevamente, esta señal estuvo ausente en ASCEND-D, donde las erosiones esofágicas o gástricas fueron más comunes en los pacientes en un AEE, con una reducción del riesgo relativo a favor del daprodustat de 0,74.
Pero incluso si estos efectos de cáncer y erosión en pacientes que no están en diálisis y que toman daprodustat son reales, “estas cosas no hunden un medicamento. Se trata en la etiqueta del medicamento”, comentó Wish.
Durante la reunión del comité asesor de la FDA sobre roxadustat, el personal de la agencia citaron especialmente las tasas aparentes excesivas de trombosis y convulsiones asociadas con el medicamento. Tanto en ASCEND-D como en ASCEND-ND, la tasa de convulsiones en ambos brazos de tratamiento fue inferior al 1%.
Wish especuló que las diferencias observadas entre roxadustat y daprodustat probablemente estén más relacionadas con el diseño de sus respectivos estudios que con las diferencias reales de medicamentos dentro de la clase.
Quizás lo más importante es que los ensayos de roxadustat en pacientes con ERC y que no requieren diálisis compararon el fármaco con placebo, mientras que en ASCEND-ND el comparador fue darbepoetin alfa. También sugirió que los pacientes en diálisis que recibieron roxadustat pueden haber sido “sobredosificados”, lo que resultó en aumentos más rápidos de hemoglobina y niveles máximos más altos.
Gran potencial para el tratamiento de la anemia oral
En general, contar con una alternativa oral para el tratamiento de la anemia en pacientes con ERC será un avance significativo, dijo Wish, especialmente para los pacientes que no están en diálisis, así como para el número cada vez mayor de pacientes que reciben diálisis en el hogar.
Los pacientes estadounidenses con ERC que no requieren diálisis “a menudo no reciben tratamiento para la anemia porque es muy engorroso” usar AEE en pacientes que no reciben tratamiento en una clínica centralizada, dijo Wish, director médico de la unidad de diálisis para pacientes ambulatorios del Hospital de la Universidad de Indiana. . “Es una pesadilla logística”, agregó.
Por otro lado, Wish no vio una necesidad tan grande de una terapia oral para la anemia en pacientes tratados en una clínica de diálisis.
Los pacientes que reciben un AEE durante su sesión de diálisis de tres veces a la semana generalmente obtienen buenos resultados. “No está roto y no es necesario repararlo”, dijo Wish.
ASCEND-D y ASCEND-ND fueron patrocinados por GlaxoSmithKline, la empresa que desarrolla daprodustat. Singh ha sido consultor de GlaxoSmithKline y posee acciones en Gilead. Wish ha sido consultor de GlaxoSmithKline, así como asesor de AstraZeneca, Akebia, Otsuka, Vifor y Rockwell Medica, y ha sido orador en nombre de AstraZeneca y Akebia.
Semana del Riñón 2021: Reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Nefrología. Presentado el 5 de noviembre de 2021.
N Eng J Med. Publicado en línea el 5 de noviembre de 2021. Resumen de ASCEND-D, Resumen de ASCEND-ND, Editorial
Mitchel L. Zoler es reportero de Medscape y MDedge con sede en la región de Filadelfia. Síguelo en Twitter @mitchelzoler.
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