Hay un nuevo giro en la historia de las inyecciones de toxina botulínica destinadas no a la mejora estética, sino a la supresión de la fibrilación auricular (FA) posoperatoria.
El procedimiento no logró mostrar tal efecto, al menos en base a su criterio principal de valoración que refleja la carga de FA de 30 días, en cualquiera de las dos dosis de neurotoxina en un estudio de fase 2 con una población mixta de cirugía cardíaca. Pero puede haber arrojado nuevas ideas mecánicas y pistas para identificar pacientes específicos que podrían mostrar un beneficio.
La arritmia es una complicación común de la cirugía cardíaca que es difícil de prevenir con medicamentos y presenta un riesgo considerable. El procedimiento intraoperatorio un tanto vanguardista requiere que la neurotoxina se inyecte en las almohadillas de grasa epicárdicas que contienen plexos ganglionares que modulan la actividad autonómica cardíaca.
Los pacientes de cirugía cardíaca que reciben terapia de neuromodulación intraoperatoria han mostrado reducciones significativas y sorprendentemente duraderas en la carga de FA posoperatoria en una serie de estudios controlados con placebo realizados por diferentes grupos a nivel internacional.
Aunque la técnica no ha tenido un éxito constante, su experiencia general en ensayos ha intrigado e impresionado al campo lo suficiente como para explorar el tratamiento en ensayos cada vez más instructivos.
El estudio actual, llamado NOVA, no mostró un efecto significativo del tratamiento sobre la fibrilación auricular posoperatoria en una población de aproximadamente 300 pacientes que recibieron inyecciones intraoperatorias de 125 U o 250 U de una toxina botulínica tipo A en investigación (AbbVie) o inyecciones simuladas.
¿Subgrupos al objetivo?
Sin embargo, un análisis de subgrupos indicó que el procedimiento que usa la dosis más baja puede reducir significativamente la carga de FA posoperatoria a los 30 días en pacientes de 65 años o más, especialmente aquellos que se someten a una cirugía de derivación coronaria aislada (CABG). No se observaron tales efectos con la dosis más alta de neurotoxina.
A lo largo de todo el estudio, los pacientes tratados activamente mostraron respuestas de biomarcadores inflamatorios más leves a la cirugía dentro de un par de días del procedimiento en comparación con los controles.
Por lo tanto, y “de acuerdo con las observaciones y los modelos experimentales, la supresión de la fibrilación auricular con toxina botulínica probablemente esté mediada tanto por efectos autonómicos directos como por reducciones en la inflamación”, dijo Jonathan P. Piccini, MD, MHS, Centro Médico de la Universidad de Duke, Durham. , Carolina del Norte, al presentar NOVA en las Sesiones Científicas 2022 de la American Heart Association (AHA), celebradas en Chicago y de manera virtual.
Aun así, el riesgo de fibrilación auricular a los 30 días se redujo un 36 % en el subgrupo de pacientes de 65 años o más (PAGS = .02) y en un 51% (PAGS = 0,01) para aquellos pacientes que se sometieron a CABG aislada en lugar de cirugía valvular, ya sea aislada o combinada con CABG. Todas las reducciones fueron en la dosis más baja de 125 U de toxina botulínica tipo A; no se observaron tales efectos significativos en la dosis más alta.
Piccini advirtió que NOVA, como ensayo exploratorio de búsqueda de dosis, “no tenía la potencia para discernir todas las diferencias clínicamente relevantes en la fibrilación auricular posoperatoria, ni para discernir las diferencias en los resultados cardiovasculares”.
Pero respalda y amplía las observaciones de estudios anteriores del procedimiento de neuromodulación para la FA posoperatoria y puede interpretarse mejor junto con los otros ensayos, dijo. elcorazon.org | Cardiología de Medscape.
De los estudios previos, dijo Piccini, “aquellos con las señales más fuertes de eficacia se centraron en pacientes con bypass solamente, y los que fueron neutrales incluyeron pacientes con cirugía valvular”, de acuerdo con la sugerencia de NOVA de eficacia solo en CABG aislada.
“Creo que con la cirugía de válvulas, probablemente haya demasiada inflamación y demasiada influencia profibrilatoria”, dijo, para que la neurotoxina contrarreste de manera efectiva cualquier efecto proarrítmico.
Con NOVA, se sabe más sobre la dosis óptima de toxina botulínica para suprimir la fibrilación auricular postoperatoria, “y creo que aprendimos que probablemente deberíamos enfocarnos en pacientes que se someten a una cirugía de bypass y pacientes mayores”, dijo Piccini en una entrevista.
“Creo que, en general, el ensayo es muy innovador y conduce a nuevos conocimientos sobre una pregunta que hemos tenido durante mucho tiempo: cómo tratar a los pacientes con fibrilación auricular posoperatoria de manera preventiva en la cirugía cardíaca”, Elaine Y. Wan, MD, Columbia Centro Médico Universitario, Ciudad de Nueva York, observado por el elcorazon.org | Cardiología de Medscape.
Pero NOVA también subraya la necesidad de aclarar aún más los mecanismos de posible beneficio del procedimiento, agregó Wan, quien es directora de investigación de electrofisiología en su centro y no está asociada con el estudio actual.
Las inyecciones de neurotoxinas aparentemente redujeron la inflamación, dijo, “pero aun así no previnieron la fibrilación auricular por completo, lo que significa que debe haber un mecanismo en marcha además de la inflamación”.
De hecho, los niveles de biomarcadores inflamatorios en el ensayo se redujeron con la neurotoxina en ambos niveles de dosis, incluida la dosis más alta que, sin embargo, no redujo el riesgo de fibrilación auricular, observó Usha B. Tedrow, MD, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts.
Eso “plantea la pregunta de si la reducción de la FA tal vez no estuvo mediada por la inflamación, específicamente”, propuso Tedrow, quien dirige el programa de electrofisiología cardíaca clínica de su centro y fue la comentarista invitada para la presentación NOVA de Piccini.
El ensayo estuvo “bien diseñado y bien ejecutado”, pero tuvo un número limitado de pacientes y eventos, dijo Tedrow, “por lo que los subgrupos se interpretan apropiadamente con precaución”.
Más allá de lo expuesto, “sería muy interesante conocer los resultados de la variabilidad de la frecuencia cardiaca u otra valoración autonómica en los grupos, para intentar dilucidar mejor el mecanismo de acción de la toxina botulínica sobre la incidencia de FA”.
Sin antecedentes quirúrgicos cardíacos
El estudio asignó al azar a 319 pacientes programados para cirugía cardíaca a tórax abierto por primera vez: CABG (64 %), reparación o reemplazo de válvula (24 %) o ambos (12 %), que tenían un diámetro de la aurícula izquierda de 55 mm o menos y estuvieron en ritmo sinusal durante al menos 48 horas antes del procedimiento. Tenían un promedio de 67 años de edad y el 17% eran mujeres.
Fueron asignados para recibir inyecciones de toxina botulínica tipo A en cada una de las cinco almohadillas de grasa epicárdica para una dosis total de 125 unidades o 250 unidades (105 y 109 pacientes, respectivamente) o, en 105 pacientes, inyecciones de un placebo de solución salina en la almohadilla de grasa. .
Un episodio de FA que duró al menos 30 segundos, el criterio principal de valoración, surgió dentro de los 30 días posteriores a la cirugía en el 46,1 % del grupo de placebo, el 36,5 % en el grupo de 125 U (PAGS = 0,16 frente a placebo), y el 47,2% en el grupo de 250 U (PAGS = 0,78 frente a placebo) en un análisis por intención de tratar modificado.
Pero el riesgo relativo (RR) para el criterio principal de valoración fue de 0,64 (IC del 95 %, 0,43 – 0,94, PAGS = .02) entre pacientes de 65 años o más que recibieron la dosis de 125 U.
No se observó una reducción significativa en todos los pacientes que se sometieron a CABG aislada, pero la historia fue diferente con la dosis más baja en estos pacientes que también tenían 65 años o más.
Mesa. Riesgo relativo (RR) de FA posoperatoria, por duración y dosis de neurotoxina, en pacientes de 65 años o más con CABG aislada
Duración AF | 125 U, RR (95% IC), PAGS | 250 revoluciones, RR (95% IC), PAGS |
---|---|---|
≥ 30 seg | 0,49 (0,27 – 0,87), < 0,01 | 0,77 (0,48 – 1,22), 0,25 |
≥ 2 minutos | 0,44 (0,24 – 0,81), < 0,005 | 0,72 (0,45 – 1,16), 0,17 |
≥ 5 minutos | 0,46 (0,25 – 0,85), 0,009 | 0,75 (0,46 – 1,22), 0,25 |
En un análisis exploratorio, Piccini informó que el 15,7 % de los pacientes inyectados con placebo, el 8,7 % del grupo de 125 U y el 9,4 % de los asignados a la dosis de 250 U fueron hospitalizados por cualquier causa dentro de los 30 días posteriores a la cirugía.
Los niveles de interleucina-6 (IL-6) aumentaron después de la cirugía en los tres grupos, alcanzando su punto máximo en el día 2 posoperatorio. Pero el efecto fue menos pronunciado para los pacientes que recibieron la menor (PAGS = .001) o dosis más alta de neurotoxina (PAGS = 0,044) en comparación con el placebo.
De manera similar, los niveles posoperatorios de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) aumentaron en los tres grupos, pero las respuestas se atenuaron en el grupo de dosis más alta en el día 2 (PAGS = .021) y el día 4 (PAGS = .022) en comparación con el grupo control.
Las tasas de eventos adversos, graves o no, fueron similares en los tres grupos. “Todavía estamos hablando de inyectar toxina en el mediastino”, dijo Piccini. “Entonces, el hecho de que no hubo diferencias en la seguridad, el hecho de que no hubo diferencias en las pruebas de función pulmonar, creo que es increíblemente importante”.
NOVA fue financiado por AbbVie. Piccini informa haber recibido subvenciones de Abbott, la Asociación Estadounidense del Corazón, la Asociación para el Avance de la Instrumentación Médica, Bayer, Boston Scientific, iRhythm y Philips; y consultoría para Abbott, AbbVie, Bayer, Biotronik, Boston Scientific, Bristol-Myers Squibb, Element Science, Itamar Medical, LivaNova, Medtronic, Milestone, ElectroPhysiology Frontiers, ReCor, Sanofi, Philips y Up-to-Date.
Tedrow revela haber recibido honorarios de Abbott, Biosense Webster y Medtronic; y tener otras relaciones financieras con Thermedical. Wan revela haber trabajado en una oficina de oradores para Medtronic, Sanofi y Abbott; y recibir honorarios de Boston Scientific y Cardiologs.
Sesiones científicas de la American Heart Association 2022: sesión LBS.08 Ciencia de última hora: tratamiento de las arritmias auriculares y supraventriculares. Eficacia y seguridad de la toxina botulínica tipo A para la prevención de la fibrilación auricular posoperatoria en pacientes de cirugía cardíaca: resultados del estudio Nova de fase 2. Presentado el 7 de noviembre de 2022.
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