El humilde ratón de laboratorio ha proporcionado pistas invaluables para comprender enfermedades que van desde el cáncer hasta la diabetes y el COVID-19. Pero cuando se trata de afecciones psiquiátricas, el ratón de laboratorio ha sido dejado de lado, su mente de roedor se considera demasiado diferente a la de los humanos para proporcionar mucha información sobre las enfermedades mentales.
Sin embargo, un nuevo estudio muestra que existen vínculos importantes entre las mentes de los humanos y los ratones en cuanto a su funcionamiento y mal funcionamiento. Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis idearon un enfoque riguroso para estudiar cómo se producen las alucinaciones en el cerebro, proporcionando un punto de entrada prometedor para el desarrollo de nuevas terapias muy necesarias para la esquizofrenia.
El estudio, publicado el 2 de abril en la revista Ciencia, establece una forma de sondear las raíces biológicas de un síntoma definitorio de la psicosis: las alucinaciones. Los investigadores entrenaron a personas y ratones para completar una tarea basada en computadora que los indujo a escuchar sonidos imaginarios. Al analizar el desempeño de la tarea, los investigadores pudieron medir objetivamente eventos similares a alucinaciones en personas y ratones. Este enfoque innovador les permitió estudiar los circuitos neuronales subyacentes a las alucinaciones, abriendo los síntomas mentales al tipo de estudios científicos que han sido tan fructíferos para las enfermedades de otras partes del cuerpo.
“Es tan fácil aceptar el argumento de que la psicosis es una cosa fundamentalmente humana y decir: ‘Olvídate de los ratones'”, dijo el autor principal Adam Kepecs, PhD, profesor de neurociencia y psiquiatría e investigador de BJC en la Facultad de Medicina. . “Pero en este momento, estamos fallando a las personas con afecciones psiquiátricas graves. El pronóstico para los pacientes psicóticos no ha mejorado sustancialmente en las últimas décadas, y eso se debe a que realmente no comprendemos la neurobiología de la enfermedad. Los modelos animales han impulsado avances en en cualquier otro campo de la biomedicina. No vamos a avanzar en el tratamiento de las enfermedades psiquiátricas hasta que tengamos una buena forma de modelarlas en animales “.
La psicosis ocurre cuando una persona pierde el contacto con la realidad. Durante un episodio psicótico, las personas pueden adquirir creencias falsas (delirios) o creer con seguridad que están viendo u oyendo cosas que no ocurren (alucinaciones). Un episodio psicótico puede ser un signo de una enfermedad mental grave como la esquizofrenia o el trastorno bipolar, pero las personas sin enfermedad mental también pueden experimentar síntomas como alucinaciones.
Para estudiar cómo ocurren las alucinaciones, Kepecs, con la primera autora Katharina Schmack, MD, PhD, del Laboratorio Cold Spring Harbor y sus colegas, creó un juego de computadora que podría ser completado tanto por personas como por ratones. Los investigadores tocaron un sonido particular y los sujetos indicaron que lo habían escuchado haciendo clic en un botón (personas) o metiendo la nariz en un puerto (ratones). La tarea se convirtió en un desafío al oscurecer el sonido con ruido de fondo. Las personas en el estudio calificaron qué tan seguros se sentían de haber identificado con precisión un sonido real moviendo un control deslizante en una escala; los ratones indicaron su confianza por cuánto tiempo esperaron una recompensa. Cuando un sujeto informó con seguridad que había escuchado un sonido que en realidad no se reproducía, los investigadores lo etiquetaron como un evento similar a una alucinación.
Aunque de diseño simple, la tarea pareció aprovechar los circuitos cerebrales subyacentes a las alucinaciones. Las personas con más eventos similares a las alucinaciones durante el experimento también fueron más propensas a experimentar alucinaciones espontáneas, medidas mediante cuestionarios diseñados para evaluar los síntomas psiquiátricos en la población general, aunque a ningún participante se le diagnosticó una afección psiquiátrica.
Las creencias y expectativas de las personas pueden prepararlas para experimentar alucinaciones. Esperar escuchar una determinada palabra hace que sea más probable que las personas realmente informen que la han escuchado, incluso cuando no se pronunció. De hecho, estudios anteriores han demostrado que las personas propensas a las alucinaciones son particularmente susceptibles a este tipo de cebado.
“El habla humana es muy difícil de comprender en un entorno ruidoso”, dijo Kepecs. “Siempre estamos equilibrando nuestro conocimiento previo del habla humana con lo que estamos escuchando en el momento de entender el lenguaje hablado. Puedes imaginar fácilmente que este sistema puede desequilibrarse y, de repente, estás escuchando cosas”.
Para probar si los ratones también se pueden preparar de la misma manera, Kepecs y sus colegas manipularon las expectativas de los ratones ajustando la frecuencia con la que se reproducía el sonido. Cuando el sonido se reproducía con frecuencia, era aún más probable que los ratones informaran con confianza pero erróneamente que lo habían escuchado, similar a las personas.
Para conectar mejor la experiencia humana y del ratón, los investigadores también utilizaron un fármaco que induce alucinaciones. La ketamina puede inducir distorsiones en las percepciones de la vista y el sonido y puede desencadenar episodios psicóticos en personas sanas. Los ratones que recibieron ketamina antes de realizar la tarea también informaron más eventos similares a alucinaciones.
Habiendo establecido estas similitudes cruciales entre ratones y personas, los investigadores investigaron las raíces biológicas de las alucinaciones. Al estudiar a los ratones, podrían hacer uso de un arsenal de tecnologías para monitorear y controlar los circuitos cerebrales para descubrir qué sucede durante los eventos similares a las alucinaciones.
Se sabe desde hace mucho tiempo que la dopamina, una sustancia química del cerebro, desempeña un papel en las alucinaciones. Las personas que experimentan alucinaciones pueden tratarse con medicamentos antipsicóticos que bloquean la dopamina. Pero se desconoce cómo la dopamina cambia los circuitos cerebrales para producir alucinaciones.
Al estudiar ratones, los investigadores observaron que las elevaciones en los niveles de dopamina precedieron a eventos similares a las alucinaciones y que el aumento artificial de los niveles de dopamina indujo más eventos similares a las alucinaciones. Estos efectos conductuales podrían bloquearse administrando el fármaco antipsicótico haloperidol, que bloquea la dopamina.
“Parece haber un circuito neuronal en el cerebro que equilibra las creencias y la evidencia anteriores, y cuanto más alto es el nivel de referencia de dopamina, más confías en tus creencias anteriores”, dijo Kepecs. “Creemos que las alucinaciones ocurren cuando este circuito neuronal se desequilibra y los antipsicóticos lo reequilibran. Nuestro juego de computadora probablemente activa este mismo circuito, por lo que los eventos similares a las alucinaciones reflejan este desequilibrio del circuito. Estamos muy entusiasmados con este enfoque computacional para estudiar las alucinaciones entre especies que nos permite sondear finalmente las raíces neurobiológicas de esta misteriosa experiencia “.
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