Agregar el inhibidor del punto de control inmune nivolumab (Opdivo) a la quimioterapia neoadyuvante aumentó dramáticamente la respuesta patológica completa (pCR) en pacientes con cáncer de pulmón operable, mostró un ensayo aleatorizado.
La tasa de pCR aumentó del 2,2% con quimioterapia sola al 24,0% con la adición de nivolumab. La diferencia entre grupos aumentó en un análisis limitado a pacientes que se sometieron a resección completa. El aclaramiento del ADN del tumor circulante (ct) durante la terapia neoadyuvante aumentó la probabilidad de pCR, informó Patrick M. Forde, MD, del Johns Hopkins Sidney Kimmel Cancer Center en Baltimore, en la reunión virtual de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR).
“CheckMate 816 mostró una mejora estadísticamente significativa en pCR”, dijo Forde. “Este beneficio fue consistente en todas las etapas de la enfermedad, histología, TMB (carga mutacional del tumor) y expresión de PD-L1. El estudio continúa madurando para el criterio de valoración principal de supervivencia libre de eventos (SSC)”.
“La adición de nivolumab neoadyuvante a la quimioterapia mantuvo un perfil de seguridad tolerable y no impidió la viabilidad de la cirugía”, agregó. “En un análisis exploratorio de subconjuntos, vimos que el aclaramiento del ADN tumoral circulante era más frecuente con nivolumab más quimioterapia en comparación con la quimioterapia, y esto parecía estar asociado con respuestas patológicas completas. CheckMate 816 es el primer ensayo de fase III que muestra un beneficio de la inmunoterapia neoadyuvante más quimioterapia, y esto tiene el potencial de representar una nueva opción neoadyuvante para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable (CPCNP) en estadio temprano “.
La RC patológica tiene una estrecha relación con la supervivencia en el NSCLC, dijo el presidente del programa AACR Charles Swanton, MBPhD, de University College London y Cancer Research UK. Estudios previos de quimioterapia sola produjeron tasas de RCp de 0% a 16% y un promedio de aproximadamente 4%, lo que enfatiza la necesidad de mejores opciones neoadyuvantes. Nivolumab más quimioterapia no afectó de manera adversa la capacidad de los pacientes para someterse a una cirugía definitiva, y más pacientes en el grupo de nivolumab-quimioterapia se sometieron a cirugía para preservar los pulmones (77% frente a 61%).
El aclaramiento de ctDNA tuvo solo una asociación modesta con la tasa de pCR en el brazo de combinación, estimó Swanton. Además, alrededor de un tercio de los pacientes asignados al azar a la quimioterapia sola también tuvieron depuración de ctDNA.
“CheckMate 816 es el primer ensayo de fase III que mostró los beneficios de la inmunoterapia neoadyuvante más la quimioterapia para el cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable”, concluyó.
Forde señaló que la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante se recomienda para pacientes con CPCNP resecable de alto riesgo. Sin embargo, la adición de terapia sistémica antes o después de la cirugía se ha asociado con una modesta mejora del 5% en la SG.
Varios ensayos recientes de fase II mostraron resultados alentadores con inmunoterapia neoadyuvante de agente único o combinaciones de inmunoterapia-quimioterapia. Los resultados proporcionaron una justificación para continuar la investigación, incluido el ensayo aleatorio CheckMate 816.
Los investigadores del ensayo multicéntrico inscribieron a pacientes con CPCNP en estadios Ib-IIIa resecables recién diagnosticados y sin EGFR o ALK alteraciones. El ensayo evaluó dos estrategias de combinación (nivolumab en dosis fija más quimioterapia y nivolumab ajustado por peso más ipilimumab [Yervoy]) versus quimioterapia sola. Forde informó datos solo para la combinación de nivolumab y quimioterapia. Después de la reestadificación radiológica, los pacientes se sometieron a cirugía dentro de las 6 semanas, seguida opcionalmente de quimioterapia adyuvante con o sin radioterapia.
Los criterios de valoración principales fueron la RCp y la supervivencia libre de eventos, ambos evaluados mediante una revisión independiente ciega. Los investigadores definieron pCR como células tumorales no visibles residuales en el tumor primario y en los ganglios linfáticos muestreados (ypT0N0). La respuesta patológica mayor (MPR), un criterio de valoración secundario, se definió como ≤10% de células tumorales viables residuales en el tumor primario y los ganglios linfáticos. El análisis de los datos incluyó a 358 pacientes y Forde limitó su presentación al criterio de valoración de pCR.
El diseño del ensayo incluyó evaluaciones de biomarcadores, que representaron criterios de valoración exploratorios. Las evaluaciones consistieron en TMB y aclaramiento de ctDNA del ciclo 1 al ciclo 3 de la terapia neoadyuvante.
Forde informó que el 98% de los pacientes en los brazos de quimioterapia con nivolumab y quimioterapia recibieron la terapia asignada, incluido el 94% y el 85%, respectivamente, que recibieron los tres ciclos de terapia planificados. Además, el 83% del grupo de nivolumab se sometió a cirugía definitiva, al igual que el 75% de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Las tasas de cirugía tardía fueron del 21% con nivolumab y del 18% con quimioterapia sola.
La diferencia absoluta del 22,8% en pCR se tradujo en una razón de posibilidades de 13,94 a favor del nivolumab neoadyuvante más quimioterapia (IC del 99%: 3,49-55,75, PAG<0,0001). Un análisis limitado a los pacientes sometidos a resección arrojó tasas de ypT0N0 de 30,5% y 3,2% con quimioterapia con nivolumab versus quimioterapia. Un análisis de pacientes que no tenían enfermedad residual en el tumor primario solo mostró tasas de ypT0 del 25,7% frente al 2,8% a favor de nivolumab. Forde dijo que la MPR y las tasas de respuesta general también mejoraron con la adición de nivolumab.
En un subgrupo de pacientes con evaluación de ctDNA, el aclaramiento ocurrió en 24 de 43 (56%) pacientes en el grupo de nivolumab versus 15 de 44 (34%) en el brazo de quimioterapia. Forde informó que 11 de 24 en el grupo de nivolumab y dos de 15 en el brazo de quimioterapia lograron RCp. Entre los pacientes sin aclaramiento de ctDNA, solo un paciente en el grupo de quimioterapia alcanzó el estado de pCR.
Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) fueron consistentes con los efectos conocidos de los fármacos evaluados. Las tasas de TRAE de grado ≥3 fueron del 34% con nivolumab más quimioterapia y del 37% con quimioterapia sola.
Divulgaciones
CheckMate 816 fue compatible con Bristol Myers Squibb (BMS).
Forde reveló relaciones relevantes con Amgen, AstraZeneca, BMS, Daiichi Sankyo, Janssen, Novartis y Kyowa.
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