Cuando se agrega a los corticosteroides, el tratamiento con el agente en investigación givinostato condujo a beneficios estadística y clínicamente significativos en niños ambulatorios con Distrofia muscular de Duchenne (DMD) en comparación con placebo, incluida una disminución reducida de la función y la fuerza muscular, según muestran los resultados del ensayo de fase 3 EPIDYS.
Aunque los resultados en la evaluación de subir cuatro escaleras desde el inicio hasta las 72 semanas, el criterio de valoración principal del ensayo, empeoraron tanto en el grupo de tratamiento como en el de placebo, la disminución fue significativamente menor con givinostat.
Estos datos proporcionan “un fuerte apoyo adicional para el uso de givinostat en el tratamiento de la DMD”, dijo Matt Trudeau, director de ITF Therapeutics, parte de Italfarmaco, que está desarrollando el fármaco. Noticias médicas de Medscape.
Los hallazgos se producen en vísperas de la fecha de la Ley de Tarifas para Usuarios de Medicamentos Recetados (PDUFA) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) del 21 de marzo de givinostat, que originalmente estaba programada para finales del año pasado.
La DMD es una “enfermedad devastadora que sólo tiene opciones de tratamiento limitadas disponibles”, señaló Trudeau. “Si la FDA aprueba givinostat, podría proporcionar a un gran número de pacientes una terapia diaria administrada por vía oral que podría representar un avance significativo en el tratamiento de la DMD”.
Los datos se presentaron a principios de este mes en la Conferencia Clínica y Científica de la Asociación de Distrofia Muscular (MDA) en Orlando, con los resultados completos. Publicado en línea 19 de marzo en El Neurología de lancetas.
Inhibidor de HDAC
Históricamente, el tratamiento de la DMD ha incluido corticosteroides sistémicos, que pueden causar efectos secundarios, o terapia dirigida a reducir los síntomas individuales.
En los últimos años se han desarrollado varias terapias dirigidas, “sin embargo, a diferencia del givinostat, muchas son adecuadas sólo para subtipos específicos de la enfermedad”, escribieron los investigadores.
Givinostat inhibe las histonas desacetilasas (HDAC), enzimas que modulan la expresión de genes y proteínas en el músculo.
“El mecanismo de acción de Givinostat tiene el potencial de inhibir la hiperactividad patológica de HDAC en un esfuerzo por abordar la cascada de eventos que conducen al daño muscular, contrarrestando así la patología de la enfermedad y ralentizando el deterioro muscular”, señaló la compañía en un comunicado de prensa sobre los hallazgos.
El estudio EPIDYS fue un ensayo de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 179 niños ambulantes de 6 años o más con diagnóstico de DMD y en tratamiento estable con corticosteroides durante al menos 6 meses antes del tratamiento.
Un total de 118 pacientes recibieron givinostat oral y 61 recibieron un placebo equivalente dos veces al día junto con un tratamiento con corticosteroides durante 72 semanas. Fueron evaluados cada 12 semanas durante 72 semanas.
‘Evidencia sólida’
El tratamiento con givinostat se asoció con una disminución más lenta en la realización de subir cuatro escaleras en comparación con el grupo de placebo (diferencia versus placebo de 1,78 segundos; PAG = .037).
El tratamiento con givinostat también resultó en una disminución un 40% menor en la Evaluación Ambulatoria North Star (NSAA), una escala de calificación de 17 ítems que mide la función motora, en comparación con el placebo.
Además, en comparación con el placebo, el grupo de tratamiento mostró una reducción del 30% en la fracción grasa del vasto lateral (VLFF), un predictor de pérdida de deambulación e indicador de la progresión de la enfermedad en la DMD.
“Cuando se trata la DMD, el objetivo principal es mantener la función motora durante el mayor tiempo posible. Los resultados de EPIDYS proporcionan pruebas sólidas de que givinostat tiene el potencial de respaldar este objetivo”, dijo el investigador del estudio, Dr. Craig M. McDonald, de la Universidad de California. Davis Health, dijo en un comunicado de prensa.
En conjunto, estos datos sugieren que givinostat podría ser un nuevo tratamiento eficaz para el tratamiento de la DMD”, continuó McDonald.
Una ‘terapia adicional’
En general, givinostat fue bien tolerado. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes (frecuencia ≥ 1 en 10 niños) asociados con givinostat fueron disminución del recuento de plaquetas/trombocitopenia, aumento de los triglicéridos en sangre/hipertrigliceridemia, diarreay dolor abdominal; Ninguno de los eventos adversos graves o graves estuvo relacionado con el tratamiento ni dio lugar al retiro del estudio.
La tolerabilidad de givinostat se controló con un seguimiento adecuado y ajustes de dosis. Aunque las reducciones de dosis, principalmente debido a eventos adversos, fueron más comunes en el grupo de tratamiento en comparación con el placebo (48% frente a 11%), el 95% de los participantes completaron el estudio, anotaron los investigadores. No se observaron otros problemas de seguridad.
Al comentar los hallazgos de Noticias médicas de MedscapeNick Johnson, MD, profesor y director del Centro de Investigación del Músculo Heredado de la Virginia Commonwealth University, Richmond, dijo que los hallazgos demuestran “un impacto modesto en la tasa de disminución en los niños con DMD”.
“Creo que para los médicos, esto probablemente será una terapia adicional que puede resultar útil durante mucho tiempo”, afirmó. “Al igual que en el estudio, esperaría que los médicos consideraran una combinación de esteroides y givinostat en todos los niños con DMD, así como terapias de omisión de exones o terapia génica con microdistrofina para aquellos niños que califiquen”.
Un estudio de extensión en curso está evaluando la seguridad y eficacia a largo plazo de givinostat en pacientes con DMD.
La FDA aceptó la solicitud de nuevo medicamento de la compañía y otorgó una revisión prioritaria para givinostat en junio de 2023. Italfarmaco anunció en noviembre que la fecha original del PDUFA, fijada para el 21 de diciembre, se extendió al 21 de marzo para permitir a la agencia más tiempo para revisar los datos presentados por la empresa.
La financiación corrió a cargo de Italfarmaco. Las divulgaciones para el equipo de estudio se enumeran con el artículo original.
2024-03-20 23:34:01
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