El objetivo de tratar el hipogonadismo de aparición tardía (LOH) con células testiculares trasplantadas puede haber dado un paso más hacia la realidad con la generación exitosa de células productoras de hormonas utilizando un protocolo simple, dicen investigadores japoneses.
La fuente principal de testosterona en los hombres son las células de Leydig en los testículos, y se cree que la disminución relacionada con la edad en la producción de testosterona en los hombres se debe a una disminución en el número de estas células y, posiblemente, a una disfunción.
Para intentar generar células de Leydig in vitro, Takaki Ishida, MD, de la Universidad de Kobe, Japón, y sus colegas utilizaron un protocolo de dos pasos que emplea clones de células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC).
Después de 21 días, pudieron generar células que tenían muchas de las características de las células de Leydig y que secretaban testosterona durante al menos 4 semanas después de la diferenciación, aunque las concentraciones de testosterona se redujeron con el tiempo.
La investigación fue publicada recientemente en Endocrinología.
Si bien el equipo dice que “generaron con éxito células similares a Leydig productoras de testosterona”, reconocen que quedan “varios problemas”.
El principal de ellos es el potencial de rechazo inmunológico y tumorigenicidad, además de que “ningún informe ha descrito aún el trasplante de células de Leydig derivadas de iPSC humanas en” personas.
Los investigadores señalan, sin embargo, que como el testículo es “un sitio inmunológico privilegiado”, trasplantar las células existe una “estrategia racional para superar el rechazo inmunológico”, aunque a la inversa, colocarlos allí “plantea algunas preocupaciones sobre la tumorigénesis”.
Por lo tanto, sugieren “encapsular” las células en un “dispositivo semipermeable, similar a los enfoques que se están probando para el trasplante de islotes pancreáticos en la diabetes tipo 1, y luego trasplantarlos en el espacio subcutáneo o peritoneal” de los testículos.
“Concepto muy interesante … un buen comienzo”
Una vez que problemas como esos se “resuelvan”, la esperanza es que las células similares a Leydig puedan usarse para “terapia de trasplante de células para el hipogonadismo de aparición tardía”.
Wael S. Almajed, MD, que no participó en el estudio, lo describió como un “concepto muy interesante” y un “buen comienzo” en la generación de células similares a Leydig, pero estuvo de acuerdo con los investigadores en que hay “muchas cosas para trabajar en.”
Destacó la esperanza de vida relativamente corta de la testosterona generada por las células y el hecho de que la hormona no parecía “aumentar” en respuesta a la estimulación de la hormona luteinizante (LH). Esto es contrario a lo que sucede normalmente en el cuerpo, donde los niveles de testosterona fluctúan a lo largo del día, bajo el control de la LH.
“En términos generales, sería mejor tener el ritmo circadiano normal de secreción de testosterona, y eso sería una ventaja en comparación con las inyecciones o los medicamentos para la terapia de reemplazo de testosterona”, Almajed, del Departamento de Urología, Facultad de Medicina de la Universidad de Tulane, Nueva York. Orleans, Luisiana, dijo Noticias médicas de Medscape.
Manesh Kumar Panner Selvam, PhD, también de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tulane, agregó que debe haber “más datos sobre la biodisponibilidad de la secreción de testosterona por estas células y ver el efecto en los testículos”.
Enfatizó a Noticias médicas de Medscape que se necesitarán más estudios, incluso en modelos animales, antes de que este enfoque pueda siquiera considerarse para el tratamiento del hipogonadismo.
¿Alternativa prometedora al reemplazo de testosterona convencional?
El hipogonadismo de aparición tardía se caracteriza por fatiga, disminución de la libido, disfunción eréctil, depresión, anemia y disminución de la masa muscular y la densidad ósea, lo que, según los autores japoneses, conduce a una “mala calidad de vida”.
El tratamiento estándar actual es la terapia de reemplazo de testosterona. Aunque la testosterona está disponible en forma inyectable, oral y en pomada, su eficacia es limitada y existen “varios efectos adversos”.
Ha habido varios intentos de generar y trasplantar células de Leydig como un medio de ofrecer una terapia de reemplazo de testosterona más duradera y eficaz. Sin embargo, los intentos anteriores de inducción celular a partir de células madre pluripotentes inducidas por humanos han sido complejos y han producido una producción limitada de testosterona.
Ishida y sus colegas generaron células de Leydig al exponer células madre pluripotentes inducidas por humanos de origen masculino a doxiciclina para forzar la sobreexpresión de la subfamilia de receptores nucleares 5 grupo a miembro 1 (NR5A1), que participa en la diferenciación sexual y juega un papel importante en el desarrollo de las gónadas y las glándulas suprarrenales.
Estas células de Leydig generadas por células madre pluripotentes inducidas produjeron la hormona masculina testosterona. Morfológicamente, las células inducidas también tenían un aspecto similar a las células de Leydig en los testículos humanos.
A continuación, los investigadores expusieron líneas celulares de cáncer de próstata LNCaP a la testosterona producida por las células similares a Leydig inducidas, que aumentaron la proliferación de células LNCaP en la misma medida que la testosterona sintética disponible comercialmente, lo que indica que la hormona producida por las células similares a Leydig inducidas era funcional .
“Dado que nuestro sistema experimental regula la expresión de NR5A1 de una manera dependiente de la doxiciclina, NR5A1las células madre pluripotentes inducidas pueden mantenerse, expandirse y criopreservarse en ausencia de doxiciclina, y la diferenciación puede iniciarse rápidamente en cualquier momento agregando doxiciclina ”, observan los científicos japoneses.
La producción de testosterona, medida desde el día 21 al 49, reveló que los niveles máximos variaron hasta el día 35 y luego disminuyeron gradualmente.
“Según estos resultados, las células similares a Leydig inducidas por nuestro protocolo parecen ser capaces de seguir produciendo testosterona durante al menos 4 semanas, aunque los niveles de testosterona en los días 42 y 49 fueron significativamente más bajos que los del día 21”, dice el equipo.
“Este es, por tanto, el primer informe que muestra la producción de testosterona durante mucho tiempo después de la finalización de los procesos de diferenciación”, observan.
Sin embargo, “nuestra tecnología actual no puede determinar si la cantidad de secreción de testosterona por células individuales disminuyó con el tiempo o si la cantidad de células disminuyó”.
No obstante, “se espera que el trasplante de células de Leydig sea una alternativa prometedora a la terapia de reemplazo de testosterona convencional para el hipogonadismo de aparición tardía”, concluyen.
El estudio fue apoyado por una subvención para la Red de Centros de Investigación para la Realización de Medicina Regenerativa de la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médico, JSPS KAKENHI, y Fondos de Asistencia a la Investigación de la Asociación General Incorporada Shinryokukai y el Fondo de Investigación y Educación Akira Sakagami, Graduado de la Universidad de Kobe Escuela de Medicina.
Los autores han informado de no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
Endocrinología. 2021; 162: bqab202. Texto completo
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