Una variante genética rara pone a algunos hombres más jóvenes en riesgo de padecer COVID-19 grave

Un estudio de hombres jóvenes con COVID-19 ha revelado una variante genética relacionada con la gravedad de la enfermedad.

El descubrimiento, publicado recientemente en eLife, significa que los hombres con enfermedad grave podrían ser evaluados genéticamente para identificar quién tiene la variante y puede beneficiarse del tratamiento con interferón.

Para la mayoría de las personas, COVID-19, la enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2, solo causa síntomas leves o nulos. Sin embargo, los casos graves pueden progresar rápidamente hacia el síndrome de dificultad respiratoria.

“Aunque la edad avanzada y la presencia de afecciones a largo plazo como enfermedades cardiovasculares o diabetes son factores de riesgo conocidos, por sí solos no explican completamente las diferencias en la gravedad”, explica la primera autora Chiara Fallerini, investigadora en genética médica del Departamento de Medicina Biotecnologías, Universidad de Siena, Italia. “Algunos hombres más jóvenes sin afecciones médicas preexistentes tienen más probabilidades de ser hospitalizados, ingresados ​​en cuidados intensivos y morir de COVID-19, lo que sugiere que algunos factores deben causar una deficiencia en su sistema inmunológico”.

Investigaciones recientes han sugerido que los genes que controlan el interferón son importantes para regular la respuesta inmunitaria al COVID-19. El interferón es producido por las células inmunitarias durante la infección viral. Funciona junto con moléculas en la superficie de las células inmunitarias llamadas receptores tipo Toll (TLR) que detectan virus y activan la respuesta inmunitaria. “Cuando un estudio reciente identificó mutaciones raras en un gen TLR, TLR7, en hombres jóvenes con COVID-19 severo, queríamos investigar si se trataba de una situación ultra rara o simplemente la punta del iceberg”, dice el coautor principal Mario Mondelli, profesor de Enfermedades Infecciosas en la División de Inmunología Clínica y Enfermedades Infecciosas, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo y Universidad de Pavia, Italia.

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El equipo estudió un subconjunto de 156 pacientes varones COVID-19 menores de 60 años, seleccionados de un gran estudio multicéntrico en Italia, llamado GEN-COVID, que inició su actividad el 16 de marzo de 2020. GEN-COVID es una red de más de 40 hospitales italianos coordinados por la coautora principal Alessandra Renieri, profesora titular de Genética Médica en la Universidad de Siena y Directora de Genética Médica en Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese, Siena, Italia.

El equipo analizó primero todos los genes del cromosoma X de hombres con casos leves y graves de COVID-19 e identificó el gen TLR7 como uno de los genes más importantes relacionados con la gravedad de la enfermedad. Luego buscaron en toda la base de datos GEN-COVID y seleccionaron hombres más jóvenes (menores de 60 años). Esto identificó mutaciones de sentido erróneo de TLR7 raras en cinco de 79 pacientes (6,3%) con COVID-19 potencialmente mortal y no mutaciones similares en los 77 hombres que tenían pocos síntomas. También encontraron la misma mutación en tres hombres mayores de 60 años: dos que tenían COVID-19 severo y uno que tenía pocos síntomas, aunque la mutación encontrada en el hombre con pocos síntomas tuvo poco efecto sobre la función de TLR.

Para vincular estas mutaciones con la respuesta de las células inmunitarias, trataron glóbulos blancos de pacientes recuperados con un fármaco que activa los genes TLR7. Descubrieron que los genes TLR7 estaban debilitados en las células inmunes de pacientes con mutaciones, en comparación con la actividad TLR7 observada en las células inmunitarias normales. También encontraron niveles más bajos de interferón en las células que contienen la mutación en comparación con los glóbulos blancos normales. Esto confirmó que las mutaciones identificadas afectan directamente el control del interferón como parte de la respuesta inmune innata.

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Para confirmar el impacto de las mutaciones en la respuesta de COVID-19, el equipo estudió a dos hermanos, uno con una mutación en un gen de interferón y otro sin ella. Los niveles de actividad del gen del interferón fueron mucho más bajos en el hombre con la mutación sin sentido, en comparación con su hermano. Además, el hermano con la mutación tenía COVID-19 severo, mientras que su hermano con genes normales de interferón estaba asintomático.

“Nuestros resultados muestran que los hombres jóvenes con COVID-19 grave que han perdido la función de sus genes reguladores del interferón representan un subconjunto pequeño pero importante de pacientes con COVID-19 más vulnerables”, dice la coautora principal Elisa Frullanti, investigadora de genética médica en la Universidad de Siena.

La coautora principal, Alessandra Renieri, agrega: “Estas mutaciones podrían potencialmente explicar la gravedad de la enfermedad en hasta el 2% de los hombres jóvenes con COVID-19. Creemos que la detección de estas mutaciones en los hombres que ingresan con una enfermedad grave y el tratamiento inmediato con el interferón podría prevenir más muertes “.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por eLife. Nota: El contenido puede editarse por estilo y longitud.

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