La terapia de inducción con upadacitinib, inhibidor de la quinasa Janus, es superior al placebo para pacientes con colitis ulcerosa (CU) activa de moderada a grave, independientemente de los tratamientos biológicos previos, según los resultados del ensayo de fase 3 U-ACHIEVE.
Las respuestas clínicas en el grupo de upadacitinib ocurrieron tan pronto como 2 semanas y se mantuvieron durante el período de estudio de 8 semanas, informó el autor principal Silvio Danese, MD, PhD, del Centro de Investigación y Clínica Humanitas IRCCS y Hunimed, Milán.
“A pesar de la disponibilidad de múltiples opciones de tratamiento, muchos pacientes con colitis ulcerosa no logran la remisión de la enfermedad con las terapias actuales y persiste la necesidad terapéutica no satisfecha, especialmente en pacientes con enfermedad de moderada a grave”, dijo el coautor Peter Higgins, MD, PhD, de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, quien presentó los hallazgos en la reunión anual del Colegio Americano de Gastroenterología.
El ensayo U-ACHIEVE involucró a 474 pacientes con CU moderada a grave aleatorizados para recibir terapia de inducción de upadacitinib (45 mg una vez al día; n = 319) o placebo (n = 155). El criterio de valoración principal fue la remisión clínica en la semana 8. Los criterios de valoración secundarios incluyeron mejoría endoscópica en la semana 8, remisión endoscópica en la semana 8, respuesta clínica en la semana 8, respuesta clínica en la semana 2, mejoría mucosa histológico-endoscópica en la semana 8 y eventos adversos.
La población del estudio estaba “muy enferma” y “con mucha experiencia”, dijo Higgins, y señaló que aproximadamente la mitad de los pacientes tenían respuestas inadecuadas a los biológicos anteriores, y dentro de este subgrupo de respondedores inadecuados, aproximadamente dos tercios de los pacientes habían recibido más de un biológico previo. Según Higgins, esto ayuda a explicar por qué el 12,3% de los pacientes del grupo de placebo interrumpieron la terapia, en comparación con solo el 3,8% del grupo de upadacitinib, porque la mayoría de los pacientes involucrados estaban “bastante enfermos”.
En la semana 8, el 26,1% de los pacientes del grupo de upadacitinib habían alcanzado la remisión clínica, frente al 4,8% de los pacientes que recibieron placebo (26,1% frente a 4,8%; PAG <0,0001). La respuesta clínica en la semana 2 siguió un patrón similar (60,1% frente a 27,3%; PAG <0,001), al igual que la respuesta clínica en la semana 8 (72,6% frente a 27,3%; PAG <0,0001).
Todos los demás criterios de valoración secundarios de 8 semanas también favorecieron significativamente a upadacitinib, incluida la mejoría endoscópica (36,3% frente a 7,4%), remisión endoscópica (13,7% frente a 1,3%) y mejoría de la mucosa histológico-endoscópica (29,9% frente a 6,5%).
Los eventos adversos graves y graves fueron más comunes en el grupo de placebo, y los pacientes del grupo de placebo interrumpieron la terapia con mayor frecuencia debido a los eventos adversos relacionados con el tratamiento. Si bien las tasas de infección grave fueron similares entre los grupos, los pacientes que tomaron upadacitinib tuvieron tasas más altas de neutropenia y linfopenia.
Con base en estos hallazgos, los investigadores concluyeron que la terapia de inducción con upadacitinib es superior al placebo para la remisión clínica y la respuesta clínica independientemente del fracaso del tratamiento previo.
Según Jordan E. Axelrad, MD, de Langone Health de la Universidad de Nueva York, los hallazgos reflejan un entorno del mundo real y los médicos deben tomar nota de la rápida respuesta observada con upadacitinib.
“Este era un grupo relativamente enfermo, así que sabes que esto refleja lo que estamos viendo en la práctica clínica”, dijo Axelrad en una entrevista. “La respuesta clínica se detectó a principios de la semana 2, y es extremadamente importante destacarlo, porque muchos de nuestros medicamentos que tenemos en el mercado, algunos de estos productos biológicos, pueden tardar un poco en funcionar. Tener un medicamento que funcione rápido y es eficaz es fundamental “.
Axelrad sugirió que los inhibidores de JAK de segunda línea como upadacitinib, que se dirigen a las proteínas JAK de manera más selectiva que los agentes de primera generación, pueden aliviar algunas preocupaciones persistentes sobre la seguridad del inhibidor de JAK; aún así, la secuenciación óptima del tratamiento sigue sin estar clara.
“Con una inhibición más selectiva, se obtiene menos de ese perfil de efectos secundarios”, dijo Axelrad, y señaló que se necesitan datos a largo plazo para confirmar esta probabilidad. “La verdadera pregunta en el futuro es: ¿upadacitinib reemplazará a los inhibidores de JAK de primera generación como categoría o, debido al perfil de seguridad más amplio, llegará antes en el posicionamiento de dónde colocamos nuestros medicamentos para la colitis?”
Axelrad sugirió que, en última instancia, la respuesta puede provenir de los reguladores, aunque los pacientes también podrían orientar la toma de decisiones.
“Los medicamentos orales son un modo de administración realmente importante que nos falta para el grupo de moderado a grave”, dijo. “Deberían [further clinical trials] demostrar una seguridad superior a los inhibidores no selectivos de JAK, upadacitinib podría ser una opción de primera línea para los pacientes que no quieren recibir una infusión o inyección, más especialmente para aquellos que ya tienen experiencia biológica o necesitan algo rápido “.
Dr. Siddharth Singh
Siddharth Singh, MD, director del IBD Center de la Universidad de California, San Diego, calificó a U-ACHIEVE como un “ensayo fundamental” que demostró la “notable eficacia” del upadacitinib para la colitis ulcerosa de moderada a grave; aún así, señaló que la secuenciación de los fármacos sigue sin determinarse.
“No está claro si será el mejor en su clase para los inhibidores de JAK en este momento”, dijo Singh en una entrevista. “Mucho de eso depende de la seguridad de este medicamento. En términos de posicionamiento, depende de si el [Food and Drug Administration] requiere que los pacientes hayan fallado[tumor necrosis factor] terapia antes de usar este medicamento, como tofacitinib “.
Eso puede depender de datos a largo plazo, sugirió.
“En este momento, es difícil comentar sobre la seguridad relativa de upadacitinib frente a tofacitinib”, dijo Singh. “Si bien la selectividad de JAK1 puede contribuir a la eficacia al permitirnos usar una dosis más alta, no está claro si la dosis más alta de este medicamento es más segura que la de tofacitinib. Se han realizado estudios de registro a largo plazo, de 5 a 7 años de datos del mundo real. Está justificado examinar el riesgo de enfermedad cardiovascular, tromboembolismo, malignidad y mortalidad con upadacitinib.
“Cómo secuenciar y posicionar estas terapias en la práctica del mundo real es una cuestión clave”, concluyó.
El estudio fue apoyado por AbbVie. Los investigadores revelaron afiliaciones adicionales con Genentech, Ferring, AstraZeneca y otros. Axelrad ha sido consultor anteriormente para AbbVie. Singh ha recibido financiación para investigación de AbbVie, Pfizer y Janssen en los últimos 24 meses, así como honorarios personales de Pfizer por una revisión de subvención ad hoc.
Este artículo apareció originalmente en MDedge.com, parte de Medscape Professional Network.
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