dos eventos moleculares tempranos responsables de un gran número de casos Inserm, La science pour la santé

Un equipo insertar de Centro de Inmunología de Marsella-Luminosidad destacó las primeras etapas de la aparición de ciertos linfomas foliculares, un raro cáncer de la sangre. En aproximadamente un tercio de los pacientes, los investigadores han identificado dos anomalías moleculares que hacen que las células involucradas pasen a un estado patológico, casi diez años antes de la aparición de los síntomas. Este minucioso trabajo permite comprender mejor este cáncer y abre el camino a nuevas vías terapéuticas para luchar contra las recaídas.

El linfoma folicular es un cáncer de la sangre raro, que afecta aproximadamente a 5 personas de cada 100 000. Cada año se diagnostican entre 3000 y 5000 casos en Francia, generalmente en personas mayores de 60 años. La enfermedad se caracteriza por la proliferación descontrolada de glóbulos blancos, linfocitos B, principalmente en los ganglios linfáticos pero también a veces en el bazo y la médula ósea. Si este cáncer se trata muy bien al principio, con una supervivencia del 86% a los 5 años, las recaídas son inevitables y cada vez más refractarias a la terapia. Además, el linfoma folicular todavía se considera incurable. Identificar las células en el origen de estas recaídas es fundamental para atacarlas mejor y lograr eliminarlas. Este es precisamente el trabajo realizado por el equipo de Sandrine Roulland, investigadora del Inserm en el Centro de Inmunología de Marsella-Luminy: los científicos buscan las células precursoras de este linfoma, sospechoso de ser también responsable de las recaídas. Su objetivo es descubrir mutaciones y reordenamientos genéticos propios de estas células, para poder reconocerlas y, en última instancia, destruirlas.

Cohortes epidemiológicas esenciales

Esta tarea es compleja porque una vez declarado un linfoma folicular, existe una gran variedad de células tumorales en el organismo de los pacientes que han acumulado numerosas mutaciones a lo largo del tiempo y contribuyen a la heterogeneidad de los tumores. Por lo tanto, es particularmente difícil encontrar allí las células precursoras. Para encontrarlos, se necesitaría una máquina del tiempo que identificara la aparición de las primeras anomalías moleculares, aquellas que llevan a un linfocito B normal a un estado patológico. En ausencia de tal máquina, el equipo se basó en dos grandes cohortes formadas por voluntarios reclutados cuando gozaban de buena salud y seguidos durante más de veinte años. El primero, EPIC, es una cohorte europea de más de 500.000 personas, cuyos datos están centralizados en el Centro Internacional de Investigación sobre el Cáncer de Lyon. El segundo, el Estudio de prevención del cáncer (CPS), es coordinado por elSociedad Americana del Cáncer y reúne a 120.000 personas. En ambos se tomaron muestras de sangre en el momento de la inclusión de los participantes, antes de cualquier diagnóstico de cáncer.

Usando muestras de sangre “prediagnósticas” de voluntarios en la cohorte EPIC, los investigadores identificaron un reordenamiento genético, t(14;18), en personas que eventualmente desarrollaron linfoma folicular. Esta anomalía corresponde a una translocación, es decir, un intercambio de segmentos de ADN entre dos cromosomas (en este caso, los cromosomas 14 y 18). Se encuentra en el 85% de las personas con linfoma folicular y es el primer evento genético asociado con este cáncer. Sin embargo, también es muy común en la población general y no predice por sí solo la aparición de cáncer. Otras anomalías deben ocurrir aguas abajo.

Secuenciación profunda al rescate

Para identificarlos, los investigadores procedieron a la secuenciación sistemática de 334 genes asociados al linfoma folicular, siempre sobre las muestras de sangre prediagnósticas de los voluntarios. ” Este trabajo fue posible gracias a la colaboración con un equipo de la Universidad de Stanford en Estados Unidos, liderado por Ash Alizadeh. Ha desarrollado una tecnología de secuenciación muy fina, la secuenciación profunda, que puede detectar una sola mutación en una célula entre otras 10.000 células “dice Sandrine Roulland. Además de la translocación t(14;18), los investigadores demostraron una modificación epigenética (modificación química del ADN) en el gen Extensión CREBB, implicados en la regulación de la expresión del genoma. Esta modificación aparece unos diez años antes del diagnóstico y sería suficiente para comprometer a las células portadoras de la translocación en un proceso tumoral. En efecto, ” el par t(14;18)/Extensión CREBB no se encontró en ninguno de los sujetos de control de la cohorte EPIC, que no desarrollaron este cáncer », explica Sandrine Roulland. Así, las células que presentan estas dos anomalías constituyen probablemente los famosos precursores buscados. Luego siguen otras anomalías y mutaciones epigenéticas que promueven el desarrollo tumoral y conducen a la heterogeneidad tumoral.

Estos resultados podrían validarse en voluntarios de la cohorte CPS y los investigadores encontraron anomalías en las células tumorales de biopsias de pacientes Sin embargo, solo se detectan en un tercio de las personas con linfoma folicular, lo que pone de relieve la complejidad de detectar estas células precursoras en la sangre de los pacientes.

La identificación de etapas tempranas clave en la aparición del cáncer podría usarse para mejorar la detección. Sin embargo, ” El linfoma folicular es raro y parece inapropiado, ya sea en términos de organización, factibilidad o costo, buscar estos eventos en la población general. “dice Sandrine Roulland. En cambio, ” este trabajo arroja luz sobre la cascada de eventos que generan el linfoma folicular y proporciona una mejor comprensión de su fisiopatología. Abre nuevas vías terapéuticas para luchar contra estos precursores y reducir el riesgo de recaída “, resume.

Sandrine Roulland es co-líder del equipo Inestabilidad genómica y enfermedades de la sangre humana