El ensayo ApoA1 no alcanza el criterio de valoración, pero ¿sigue viva la hipótesis del HDL?

Un producto de apolipoproteína A1 (ApoA1) humana, que es el componente clave de la lipoproteína de alta densidad (HDL) colesterol y elimina el exceso de lípidos de las placas ateroscleróticas, no produjo una reducción significativa en el criterio principal de valoración de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (MI), o ataque en pacientes con IM y factores de riesgo adicionales, en el ensayo AEGIS-II.

Pero el ensayo sí mostró alguna sugerencia de beneficio del producto ApoA1, conocido como CSL112, con tasas numéricamente más bajas de muerte cardiovascular e IM.

Además, un análisis exploratorio mostró beneficios significativos en pacientes que tenían niveles más altos de LDL al inicio del estudio, pero sin beneficio en pacientes con niveles más bajos de LDL.

El investigador principal, C. Michael Gibson, MD, cree que los resultados del análisis exploratorio son biológicamente plausibles.

“Si un paciente no tiene mucho exceso de lípidos en sus placas, entonces una terapia para eliminar lípidos de las placas no va a ayudar”, comentó.

Gibson, profesor de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts, dijo que los resultados del estudio eran consistentes con la acción biológica propuesta de ApoA1 y la estabilización de la placa HDL.

Y rechazó la idea de que el estudio signifique el fin de la hipótesis del HDL.

“Todos los miembros del comité directivo del ensayo AEGIS-II creen que estos resultados apoyan el concepto de elevar ApoA1 o HDL, lo que significa que la hipótesis de HDL está viva y coleando, pero parece que los pacientes necesitan ser hiperlipidémicos para beneficiarse”, dijo.

Gibson presentó los resultados del ensayo el 6 de abril aquí en las Sesiones Científicas 2024 del Colegio Americano de Cardiología (ACC) en Atlanta. Los principales resultados también fueron simultáneamente Publicado en línea en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra (NEJM).

La comentarista del estudio en una conferencia de prensa del ACC, Pamela Morris, MD, directora de cardiología preventiva de la Universidad Médica de Carolina del Sur, Charleston, dijo que los principales resultados del estudio AEGIS-II fueron decepcionantes.

“La comunidad de cardiología preventiva habrá dejado escapar un suspiro colectivo de decepción con la publicación de estos resultados”, afirmó. Pero añadió que los resultados de los resultados exploratorios son apasionantes.

“Lo que deduzco de estos resultados es que debemos ser más agresivos a la hora de reducir el LDL”, comentó.

Morris señaló que el nivel medio de LDL en los pacientes del estudio fue de 84 mg/dL, que es más alto que las pautas actuales de EE. UU. para este grupo de pacientes.

Gibson señaló que algunas personas no responden a la terapia con estatinas y muchos pacientes siguen siendo hiperlipidémicos a pesar de la terapia para reducir el colesterol. Sugirió que este producto ApoA1 podría ser útil en ese grupo de pacientes.

ApoA1 media la salida de colesterol

Durante su presentación, Gibson explicó que la alteración de la placa aterosclerótica rica en lípidos es a menudo el acontecimiento principal en el infarto de miocardio agudo. El transporte inverso de colesterol es el mecanismo por el cual el exceso de colesterol, como la placa aterosclerótica, se elimina de los tejidos periféricos y se transporta al hígado para su excreción en la bilis.

El paso inicial en el transporte inverso de colesterol implica la salida de colesterol, que está mediada predominantemente por ApoA1. Pacientes con El síndrome coronario agudo tienen una capacidad de salida de colesterol alterada, lo que se asocia con una mayor incidencia de eventos cardiovasculares adversos importantes.

CSL112 es ApoA1 derivada del plasma humano administrada mediante infusión intravenosa y anteriormente se ha demostrado que aumenta la capacidad de salida de colesterol hasta cuatro veces la capacidad inicial.

Para el ensayo AEGIS-II, 18.219 pacientes con infarto de miocardio agudo multivaso arteriopatía coronariay adicional factores de riesgo cardiovasculares fueron asignados al azar para recibir cuatro infusiones semanales de 6 g de CSL112 o un placebo equivalente, y la primera infusión se administró dentro de los 5 días posteriores al IM.

El resultado principal no mostró diferencias significativas en el criterio de valoración principal, una combinación de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular a los 90 días. El criterio de valoración se produjo en el 4,8 % del grupo de CSL112 frente al 5,2 % del grupo de placebo (cociente de riesgo). [HR], 0,93; IC del 95%, 0,81 – 1,05; PAG = .24).

A los 180 días, el criterio de valoración se había producido en el 6,9 % del grupo de CSL112 frente al 7,6 % de los que tomaron placebo (HR, 0,91; IC del 95 %, 0,81 – 1,01).

Al año, la tasa de eventos fue del 9,8 % frente al 10,5 % (HR, 0,93; IC del 95 %, 0,85 – 1,02).

Un análisis más detallado mostró que el grupo CSL112 tuvo un menor número de eventos de infarto de miocardio y muerte cardiovascular, pero un mayor número de accidentes cerebrovasculares que el grupo de placebo.

Si se analiza únicamente el IM, hubo una reducción significativa en el grupo CSL112 a los 180 días en comparación con el placebo (5,0% frente a 5,7%; HR, 0,87; IC del 95%, 0,77 – 0,99; PAG = .038).

La terapia pareció estar particularmente asociada con una reducción del IM tipo 4b temprano (asociado con trombosis del stent) y del IM tipo 1 posterior.

“Aunque no hubo una reducción significativa en la incidencia del criterio de valoración compuesto primario, se observó una tendencia positiva con respecto al componente individual del IM que podría ser consistente con el efecto biológico propuesto”, informan los investigadores.

“Hubo una separación gradual de las curvas, con una diferencia máxima en el IM entre los dos grupos de tratamiento a los 6 meses, lo que podría ser consistente con la remodelación y posterior estabilización de la placa aterosclerótica”, añaden.

El producto CSL112 pareció ser seguro, con eventos adversos similares en los dos grupos, aunque se informó un mayor número de eventos de hipersensibilidad en el grupo de CSL112 que en el grupo de placebo (14 frente a 4 eventos).

en un editorial acompañando al NEJM publicación, Christie M. Ballantyne, MD, y Vijay Nambi, MD, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, señalan que aunque el ensayo AEGIS-II no mostró ningún beneficio temprano clínicamente significativo, la tendencia hacia un posible beneficio sugiere que el aumento de la salida de colesterol La capacidad y el transporte inverso de colesterol aún pueden tener potencial como estrategia a largo plazo si se desarrollan y prueban medicamentos que puedan usarse a largo plazo en poblaciones con una capacidad de salida de colesterol disminuida.

Beneficio significativo con LDL alto

Al presentar el análisis exploratorio, Gibson señaló que había una interacción positiva entre el efecto de CSL112 y los niveles iniciales de LDL.

En pacientes con niveles iniciales de LDL inferiores a 100 mg/dl, no hubo efecto de CSL112 en el criterio de valoración compuesto primario en ningún momento.

Sin embargo, en pacientes con niveles iniciales de LDL superiores a 100 mg/dl, CSL112 se asoció con reducciones significativas en el criterio de valoración compuesto primario en todos los puntos temporales (Tabla 1).

Tabla 1. Incidencia del criterio de valoración principal compuesto en pacientes con LDL inicial > 100 mg/dL

Gibson dijo que los resultados del análisis exploratorio tienen sentido biológico pero necesitan verificación prospectiva.

Comentando para elcorazon.org | cardiología medscape, El experto en lípidos Steve Nissen, MD, de la Clínica Cleveland, Ohio, describió el estudio como “claramente negativo” y agregó que fue “decepcionante para todos los que querían que el HDL funcionara”.

Dijo que el análisis exploratorio que sugería un beneficio en pacientes con niveles más altos de LDL era una hipótesis razonable, pero siempre existe el riesgo de resultados falsos positivos con tales análisis post hoc.

Nissen también señaló que tener un nivel elevado de LDL no necesariamente se correlacionaba con placas cargadas de lípidos, por lo que se hacían muchas suposiciones.

El ensayo AEGIS-II contó con el apoyo de CSL Behring.