La reactivación del cromosoma X en mujeres mayores aumenta el riesgo de enfermedades autoinmunes

En 1961, Mary Frances Lyon argumentó que uno de los cromosomas X en las mujeres se inactiva aleatoriamente durante el desarrollo embrionario temprano para prevenir la sobreexpresión de genes ligados al cromosoma X. Ilustración representativa. | Crédito de la foto: BlackJack3D/Getty Images

En los mamíferos, las hembras tienen dos copias del cromosoma X mientras que los machos portan un solo ejemplar. El cromosoma X es más importante que por su papel en la determinación del sexo. Estudios genómicos recientes han arrojado luz sobre los procesos biológicos fundamentales que modula el cromosoma X y los genes que codifica. De hecho, los datos disponibles sugieren que interviene en diversas funciones biológicas y controla la susceptibilidad específica del sexo a determinadas enfermedades.

El cromosoma X humano codifica alrededor de 800 genes, que a su vez codifican proteínas. Por tanto, una pérdida de función de estos genes podría provocar diversas enfermedades genéticas. En términos generales, las enfermedades en cuyo inicio y/o progresión influye el cromosoma X se pueden agrupar en tres tipos: (i) enfermedades genéticas ligadas al cromosoma X, (ii) enfermedades influenciadas por el escape del XCI y (iii) aquellas ligadas a la aneuploidía del cromosoma X. .

Hay más de 500 enfermedades genéticas ligadas al cromosoma X y afectan principalmente a los hombres. Muchos de los rasgos y enfermedades ligados al cromosoma X no son infrecuentes en la población general. Por ejemplo, el daltonismo rojo-verde está ligado al cromosoma X y afecta alrededor del 8% de los hombres. La distrofia muscular de Duchenne, causada por mutaciones en el gen de la distrofina y que afecta a 1 de cada 3.500-5.000 niños nacidos en la India, y la agammaglobulinemia, un trastorno de inmunodeficiencia que afecta a alrededor de 1 de cada 200.000 nacidos vivos, también están ligadas al cromosoma X.

Los científicos también son conscientes de las anomalías numéricas (o aneuploidías) del cromosoma X. Por ejemplo, el síndrome de Klinefelter se caracteriza por un cromosoma X adicional (XXY) y síndrome de Turner por la pérdida de un cromosoma X en las mujeres (X en lugar de XX).

Inactivación del cromosoma X.

En las especies de mamíferos, las hembras suelen portar dos cromosomas X, mientras que los machos poseen un cromosoma X y un cromosoma Y. Cada uno de los cromosomas X se hereda de los padres. En 1961, una genetista inglesa llamada Mary Frances Lyon argumentó que dado que las mujeres tienen dos copias del cromosoma X, uno de los cromosomas X se inactiva aleatoriamente durante el desarrollo embrionario temprano, en un proceso llamado inactivación del cromosoma X (XCI), para evitar la sobreexpresión. de genes ligados al cromosoma X en las mujeres.

En este proceso, los cambios epigenéticos silencian la mayoría de los genes de un cromosoma X (la epigenética se refiere a los procesos mediante los cuales los genes se ven influenciados por el entorno en el que operan). XCI garantiza un equilibrio en la expresión genética, pero los científicos también están aprendiendo que desempeña un papel en diversos trastornos genéticos. Problemas como la inactivación incompleta (también conocida como escape) o la inactivación sesgada pueden conducir a la expresión anormal de genes, lo que contribuye a enfermedades que incluyen trastornos ligados al cromosoma X, ciertos cánceres y afecciones autoinmunes.

Tres décadas después de la hipótesis del Dr. Lyon, los investigadores desentrañaron los mecanismos moleculares de la inactivación de X cuando descubierto xist, un ARN no codificante de proteínas. El cuerpo desactiva el cromosoma X con la ayuda de Xist y otro ARN no codificante de proteínas, llamado Tsix (inverso de Xist). La regulación diferencial de estos dos genes hace que, en el cromosoma X que se desea desactivar, el ARN Xist esté sobreexpresado de tal manera que recubra o cubra el cromosoma.

Sin embargo, la inactivación del cromosoma X no es absoluta. Hasta una cuarta parte de todos los genes codificados por el cromosoma X podrían escapar de la inactivación y expresarse, como informaron investigadores del Instituto Whitehead de EE. UU. en un artículo publicado en la revista Genómica celular el año pasado.

Enfermedades autoinmunes

Los investigadores llevan tiempo sugiriendo que varias enfermedades inmunitarias (entre ellas el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide y el síndrome de Sjögren) son más comunes en las mujeres que en los hombres. De particular interés son las enfermedades autoinmunes en las que los anticuerpos actúan contra proteínas específicas.

En un artículo publicado el 3 de mayo en Avances científicos, investigadores franceses perturbaron la expresión de Xist, que desencadena XCI, en ratones hembra y descubrieron que genes previamente inactivos en el cromosoma X inactivo se reactivaban. Esto fue particularmente cierto en el caso de los genes implicados en la vía de señalización del receptor 7 tipo Toll en las células inmunitarias. El resultado fue el desarrollo espontáneo de signos inflamatorios similares al lupus en las ratonas, incluido un mayor nivel de autoanticuerpos y poblaciones de células inmunes alteradas.

La reactivación de genes ligados al cromosoma X específicos en respuesta a la alteración del XCI varía según los tipos de células inmunitarias, es decir, se ven afectadas diversas vías moleculares. Los efectos resultantes en las enfermedades autoinmunes probablemente se deban a una combinación de eventos de reactivación en diferentes tipos de células y cambios globales en la expresión genética. Los hallazgos refuerzan el vínculo molecular entre la XCI alterada y las enfermedades autoinmunes, y señalan el camino para posibles nuevos fármacos para tratarlas en el futuro.

X y la enfermedad de Alzheimer

Otra enfermedad con sesgo sexual y ligada al cromosoma X es la enfermedad de Alzheimer. Las mujeres parecen tener un mayor riesgo de contraerlo; En todo el mundo, casi el doble de mujeres padecen Alzheimer que de hombres. En un estudio publicado en el diario Celúla En octubre de 2022, investigadores de la Universidad Case Western Reserve en EE. UU. sugieren que un gen llamado peptidasa 11 específica de ubiquitina (USP11), involucrado en un proceso de modificación de proteínas, estimula la acumulación de proteína tau en el cerebro. Basándose en estudios de cerebros de ratones, los investigadores sugirieron que el gen escapa a la inactivación de X y se expresa más en las hembras. Esto también abre nuevas vías para desarrollar tratamientos para el Alzheimer.

En los seres humanos, el cromosoma Y se ha ido reduciendo con el tiempo, por lo que el cromosoma X es posiblemente la mejor apuesta de la evolución y, por tanto, desempeña un papel fundamental en la salud y las enfermedades humanas. Su genómica evolutiva y los conocimientos emergentes sobre su participación en procesos biológicos iluminan la compleja interacción entre la herencia genética, las modificaciones epigenéticas y la manifestación de enfermedades. Analizar todo esto para obtener una visión completa también podría llevarnos a nuevos medicamentos y terapias.

Los autores son consultores senior de la Vishwanath Cancer Care Foundation y profesores adjuntos del IIT Kanpur y el Dr. DY Patil Vidyapeeth.