Post-inducción, Ponatinib produce respuesta molecular

En el tratamiento de la recién diagnosticada cromosoma de Filadelfia, positivo leucemia linfoblástica aguda (PH+ ALL), los pacientes que no logran la respuesta molecular inicial con el inhibidor de la tirosina quinasa de tercera generación (TKI) aviso Sin embargo, después de la inducción, puede lograr la negatividad de enfermedad residual (MRD) mínima (MRD), y a tasas más altas que la generación anterior TKI engrambal.

“Estos resultados respaldan el beneficio clínico y la tolerabilidad de continuar con ponatinib más allá del ciclo 3 en pacientes con recién diagnosticados y positivos para pH, todos los que no logran la negación de MRD al final de la inducción”, primer autor “, primer autor”, primer autor “, primer autor”, primer autor “, primer autor”. Ibrahim Aldoss, MD, del Hospital City of Hope en Duarte, California, dijo Medscape Medical News.

El estudio fue presentado esta semana en el 2025 Reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO).

PH+ ALL, el subtipo más común de adultos todo y una vez asociado con un pronóstico particularmente pobre, ha visto resultados significativamente mejorados con TKI en combinación con quimioterapia o esteroides. Sin embargo, incluso con la tercera generación de TKI que representan el estándar de atención, las recaídas pueden ocurrir debido a la resistencia adquirida en variantes, particularmente T315I.

Ponatinib fue diseñado para abordar ese desafío, inhibiendo efectivamente BCR-ABL1 con o sin variantes de mutación única, incluida T315i.

El anterior global, fase 3, abierta Prueba de Phallcon representó la primera comparación cara a cara de Ponatinib (30 mg/día) con el imatinib de primera generación (600 mg/día), junto con una quimioterapia de intensidad reducida seguida de monoterapia de medicamento hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

El ensayo cumplió con su punto final primario de no signos de enfermedad molecular (respuesta completa negativa MRD), que se correlaciona con los resultados a largo plazo, al final del ciclo 3 de la inducción, con ponatinib que muestra una tasa significativamente más alta frente a imatinib (34.4% vs 16.7%; PAG = .002), y resultados de seguridad comparables.

Análisis post-hoc actual

Investigar la cuestión clave de los efectos del tratamiento adicional entre la mayoría de los pacientes que no lograron la negatividad de MRD al final de la inducción, o 3 ciclos de quimioterapia de baja densidad, Aldoss y sus colegas realizaron el análisis post-hoc actual de 113 pacientes (73 recibiendo ponatinib, 40 imatinib) que continuaron el tratamiento después del final de la inducción,,, al final, al final, al final,, al final,, al final,,, al final,,,, al final,,,,, al final,,,,, al final,,,,, al final,,,,, al final,,,,, al final,,,,, al final,,,,, al final,,,,, al final,,,,, al final,,,,, al final,,,,, al final,,,,, al final,,,, al final,,,,, al final,,,,, al final.

De esos pacientes, el 48% en el grupo Ponatinib (n = 35) y el 33% con imatinib (n = 13) logró la negatividad de MRD después del ciclo de inducción 4, día 1.

La mediana de la duración de la negatividad de MRD no se alcanzó con ponatinib en comparación con 3.8 meses con tratamiento con imatinib.

En general, 16 pacientes (10 recibieron ponatinib, 6 imatinib) tuvieron un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT).

Entre 140 pacientes que no alcanzaron la negatividad de MRD al final de la inducción, la supervivencia media libre de eventos no se alcanzó con la terapia con ponatinib en comparación con 24.8 meses con imatinib. Las tasas de supervivencia sin eventos a 2 años en los dos grupos fueron 82% y 62%, respectivamente.

Las tasas de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fueron similares en los pacientes que no habían alcanzado negatividad de MRD al final de la inducción, al 100% con ponatinib e 98% de imatinib.

Además, el 71% y el 54% de los pacientes, respectivamente, tenían una modificación de la dosis (interrupción, reducción o interrupción) debido a los TEAE.

De los 48 pacientes con negatividad de MRD después del ciclo 4, el día 1, el 100% de los pacientes en cada grupo de tratamiento tenían TEAE y el 69% y el 62% tenían modificación de la dosis debido a TEAE.

Toxicidades vasculares evitadas con dosis más baja

Mientras que el ponatinib se ha asociado previamente con una mayor toxicidad vascular y eventos oclusivos arteriales, particularmente entre los pacientes que recibieron dosis más altas durante períodos más largos, esos eventos fueron raros en el estudio actual y no significativamente diferentes entre los dos brazos, dijo Aldoss.

Agregó que la mejora es probablemente el resultado de una disminución de la dosis inicial en el estudio PhallCon a 30 mg/día en comparación con el uso previo de 45 mg/día, y una reducción adicional a 15 mg/día después de la inducción probablemente ayudó a reducir esos efectos.

“Creemos que usar una dosis más baja más optimizada y más segura fue en realidad la razón por la que estamos viendo una seguridad comparable y eventos oclusivos arteriales más bajos en este estudio”, dijo Aldoss.

Los beneficios se observaron en los subgrupos evaluados, incluidos pacientes mayores de 60 años, lo cual es importante debido a investigaciones previas que muestran un mayor riesgo con ponatinib entre los adultos mayores.

Los beneficios se extienden a los pacientes mayores

Con criterios más estrictos en el ensayo excluyendo a los pacientes con enfermedad cardiovascular significativa, Aldoss señaló que “en todo caso, el beneficio fue en realidad más prominente en pacientes mayores de 60 años”.

Por lo tanto, recomendó la consideración de ese criterio para hacer la selección del paciente.

Es importante destacar que, en el ensayo PhallCon, la proporción de pacientes en el brazo de ponatinib que recibieron HSCT fue menor en comparación con imatinib, lo que podría beneficiar notablemente a los pacientes mayores que pueden no responder tan bien a dicho tratamiento.

“La potencia de ponatinib en combinación con quimioterapia con dosis bajas o ninguna quimioterapia puede hacer que HSCT sea innecesario para pacientes mayores o frágiles que logran una remisión completa de MRD negativa de 3 meses”, concluyen los autores en el estudio.

Si bien la estimación de supervivencia puede requerir un análisis de seguimiento largo, la negatividad de MRD se considera cada vez más como una importante medida sustituta de la supervivencia a largo plazo.

En uno metaanálisis recienteLa negatividad de MRD al final de la inducción tuvo un valor pronóstico significativamente mayor en términos de supervivencia sin eventos y supervivencia a largo plazo en pacientes con PH positivo.

Los hallazgos actuales sugieren que tales beneficios se pueden lograr incluso cuando hay un retraso en el estado de negatividad de MRD después de la inducción, señaló Aldoss.

“Este análisis admite [the conclusion] que se observa un beneficio clínico en la supervivencia sin eventos, incluso si no logra la negatividad de MRD al final de la inducción ”, dijo.

Tras la publicación del ensayo PhallCon, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgó la aprobación acelerada de Ponatinib para la indicación de PH-positiva, todo en marzo de 2024.

En un editorial acompañanteJacqueline S. García, MD, del Departamento de Oncología Médica, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts y sus colegas especularon sobre el papel de ponatinib en el contexto de otras opciones prometedoras.

“No está claro si el régimen de Ponatinib de Phallcon se preferirá contra los inhibidores de la tirosina quinasa de segunda generación, especialmente los regímenes que incorporan blinatumomab o alostérico BCR-ABL1 inhibidores ”, escriben.

Es importante destacar que los datos a largo plazo muestran respuestas hematológicas y moleculares duraderas con combinado testado y blinatumomab, ofreciendo así un régimen de inducción y consolidación libre de quimioterapia y que lo supera la toxicidad, por ejemplo, la opción de ponatinib y quimioterapia de intensidad reducida “puede no ser la primera opción óptima para todos los PH+ todos los pacientes”, dicen.

Una limitación notable del estudio fue que el MRD no se evaluó con la secuenciación de próxima generación (NGS), Pamela Sung, MD, PhD, profesora asistente en los Departamentos de Medicina y Farmacología y Terapéutica, Roswell Park Centro Integral de Cáncer, Buffalo, Nueva York, quien co-moderó la sesión de ASCO a ASCO, dijo en la sesión ASCO, contada, dijo a la sesión ASCO, contada, contada, contada, contada, contada, contada, dijo, contada, contada, contada, contada, contada, contada, dijo, contada, contada, dijo, contada, contada, dijo, contada, contada, dijo, dijo. Medscape Medical News.

“NGS es más sensible y específico que BCR-ABL1 PCR para la detección de MRD de B-All “, dijo. BCR-ABLPCR pero negativa por NGS “.

Dichos pacientes tienen una tasa de recaída similar a aquellos que son negativos por MRD por ambas medidas, pero no se sabe cuántos pacientes experimentan tal discordancia, señaló Sung.

Sin embargo, los hallazgos son importantes, no tanto en mostrar la tasa de MRD en cierto punto en el tiempo, sino la posible trayectoria en MRD en el transcurso del tratamiento, señaló Sung.

“Por lo general, continuaríamos el régimen de terapia actual mientras el MRD continúe disminuyendo”, explicó. “Sin embargo, si no puede borrar al final de 1 a 2 ciclos de consolidación, recomendamos un trasplante alogénico si es elegible.

“Estos nuevos datos respaldan esta estrategia, utilizando un TKI de alta potencia con pocas muertes y recaídas en el brazo de ponatinib (10%) para este subconjunto de pacientes que eran positivos para MRD al final de la inducción.

“Casi la mitad de los pacientes se convirtieron en MRD negativo al final del tratamiento con ponatinib, muchos de los cuales fueron negativos en [a deeper molecular response] de Mr4.5. “

El estudio fue patrocinado por Takeda Development Center Americas, Inc.

Aldoss reveló relaciones con Abbvie, Agios, Amgen, Jazz Pharmaceuticals, Kite Pharma, Syndax, Takeda, Pfizer y Macrogenics. Sung no informó que no hay relaciones financieras relevantes.