Una nueva molécula sintetizada por un investigador de la Universidad de Texas en Dallas mata un amplio espectro de cánceres difíciles de tratar, incluido el cáncer de mama triple negativo, al explotar una debilidad en las células que antes no eran el objetivo de otros medicamentos.
Un estudio que describe la investigación, que se llevó a cabo en células aisladas, en tejido canceroso humano y en cánceres humanos cultivados en ratones, se publicó en línea el 2 de junio en la revista Cáncer de naturaleza.
El Dr. Jung-Mo Ahn, coautor correspondiente del estudio y profesor asociado de química y bioquímica de la Facultad de Ciencias Naturales y Matemáticas de UT Dallas, ha sido un apasionado de su trabajo de diseño de moléculas pequeñas que se dirigen a las interacciones proteína-proteína en células durante más de una década. Usando un enfoque llamado diseño racional de fármacos basado en la estructura, desarrolló previamente compuestos candidatos terapéuticos potenciales para el cáncer de mama resistente al tratamiento y para el cáncer de próstata.
En el trabajo actual, Ahn y sus colegas probaron un compuesto novedoso que sintetizó llamado ERX-41 por sus efectos contra las células de cáncer de mama, tanto las que contienen receptores de estrógeno (RE) como las que no. Si bien existen tratamientos efectivos disponibles para pacientes con cáncer de mama ER positivo, hay pocas opciones de tratamiento para pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC), que carece de receptores para estrógeno, progesterona y factor de crecimiento epidérmico humano 2. TNBC generalmente afecta a mujeres menores de 40 años y tiene peores resultados que otros tipos de cáncer de mama.
“El compuesto ERX-41 no eliminó las células sanas, pero eliminó las células tumorales independientemente de si las células cancerosas tenían receptores de estrógeno”, dijo Ahn. “De hecho, eliminó las células de cáncer de mama triple negativas mejor que las células ER positivas.
“Esto nos desconcertó en ese momento. Sabíamos que debía estar apuntando a algo más que a los receptores de estrógeno en las células TNBC, pero no sabíamos qué era eso”.
Para investigar la molécula ERX-41, Ahn trabajó con colaboradores, incluidos los coautores correspondientes, el Dr. Ganesh Raj, profesor de urología y farmacología en el Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center en UT Southwestern Medical Center, así como la Dra. Ratna Vadlamudi , profesor de obstetricia y ginecología en UT Health San Antonio. El Dr. Tae-Kyung Lee, ex científico investigador de UTD en el Laboratorio de Química Bioorgánica/Medicinal de Ahn, participó en la síntesis del compuesto.
Los investigadores descubrieron que ERX-41 se une a una proteína celular llamada lipasa ácida lisosomal A (LIPA). LIPA se encuentra en una estructura celular llamada retículo endoplásmico, un orgánulo que procesa y pliega proteínas.
“Para que una célula tumoral crezca rápidamente, tiene que producir muchas proteínas, y esto crea estrés en el retículo endoplásmico”, dijo Ahn. “Las células cancerosas sobreproducen significativamente LIPA, mucho más que las células sanas. Al unirse a LIPA, ERX-41 bloquea el procesamiento de proteínas en el retículo endoplásmico, que se hincha y conduce a la muerte celular”.
El equipo de investigación también probó el compuesto en ratones sanos y no observó efectos adversos.
“Nos tomó varios años encontrar exactamente qué proteína estaba siendo afectada por ERX-41. Esa fue la parte difícil. Perseguimos muchos callejones sin salida, pero no nos rendimos”, dijo Ahn.
“El cáncer de mama triple negativo es particularmente insidioso: ataca a las mujeres a edades más jóvenes, es agresivo y resistente al tratamiento. Estoy muy contento de haber descubierto algo que tiene el potencial de marcar una diferencia significativa para estos pacientes”.
Los investigadores alimentaron con el compuesto a ratones con formas humanas de tumores cancerosos, y los tumores se hicieron más pequeños. La molécula también demostró ser eficaz para matar células cancerosas en tejido humano obtenido de pacientes a los que se les extirparon los tumores.
También encontraron que ERX-41 es eficaz contra otros tipos de cáncer con estrés elevado en el retículo endoplásmico, incluidos los cánceres de páncreas y ovario difíciles de tratar y el glioblastoma, el cáncer cerebral primario más agresivo y letal.
“Como químico, estoy algo aislado de los pacientes, por lo que este éxito es una oportunidad para sentir que lo que hago puede ser útil para la sociedad”, dijo Ahn.
Ahn es cotitular de patentes emitidas y pendientes sobre ERX-41 y compuestos relacionados, que han sido licenciados a la startup EtiraRX con sede en Dallas, una empresa cofundada en 2018 por Ahn, Raj y Vadlamudi. La compañía anunció recientemente que planea comenzar los ensayos clínicos de ERX-41 ya en el primer trimestre de 2023.
La investigación de Ahn en este proyecto cuenta con el apoyo del Instituto Nacional del Cáncer, parte de los Institutos Nacionales de Salud (1R01CA223828); el Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas; y la Fundación Welch.
Además de los investigadores de UT Southwestern y UT Health San Antonio, contribuyeron otros autores del estudio del Campus de Investigación Janelia del Instituto Médico Howard Hughes, la Universidad Northwest A&F en China y el Colegio Médico de la Universidad de Xiamen en China.