SAN FRANCISCO: agregar el inhibidor de PARP talazoparib (Talzenna, Pfizer) al tratamiento con el inhibidor de la ruta de andrógenos enzalutamida (Xtandi, Astellas, Pfizer) mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión (PFS) en comparación con enzalutamida sola para pacientes con metástasis, castración- cáncer de próstata resistente (mCRPC) en el ensayo TALAPRO-2.
Según lo determinado sobre la base de imágenes, la SLP fue un 37 % mejor para talazoparib más enzalutamida que para la monoterapia con enzalutamida. La terapia combinada demostró ser superior independientemente del estado de la vía de reparación por recombinación homóloga (HRR), señalan los autores.
“La terapia combinada no solo retrasó la progresión de la enfermedad, sino que también retrasó significativamente la progresión del PSA [prostate-specific antigen] lecturas y el tiempo hasta que se necesitó quimioterapia en comparación con el grupo de control”, dijo el autor principal del estudio, Neeraj Agarwal, MD, profesor de medicina y director del Programa de Oncología Genitourinaria del Instituto de Cáncer Huntsman de la Universidad de Utah.
“Esto es importante porque el cáncer de próstata avanzado se puede asociar con dolor, fracturas, sufrimiento y muerte. Los tratamientos estándar actuales se aprobaron hace casi una década, lo que dejó una enorme necesidad insatisfecha de nuevos medicamentos en este entorno”. él dijo.
Los nuevos resultados podrían allanar el camino para una indicación de cáncer de próstata para talazoparib; la compañía ha dicho que enviará estos datos a las autoridades reguladoras. En la actualidad, el fármaco está aprobado solo para su uso en el cáncer de mama BRCA+, indicación que fue aprobada en 2018.
Los hallazgos se presentaron aquí en el Simposio sobre cánceres genitourinarios (GUCS) 2023.
En general, talazoparib más enzalutamida dio como resultado una mejoría estadística y clínicamente significativa en la SSP en comparación con placebo más enzalutamida. “Los resultados del análisis primario del ensayo TALAPRO-2 respaldan el uso de talazoparib más enzalutamida como tratamiento de primera línea en pacientes con CPRCm independientemente del estado de alteración del gen HRR”, concluyeron Agarwal y sus colegas.
Sin embargo, un experto no estuvo de acuerdo con la conclusión de los autores con respecto al estado de la vía HHR. Sobre la base de las imágenes, la SLP fue un 54 % mejor en los pacientes con deficiencia de HHR en el grupo de terapia combinada. Fue un 30 % mejor para los pacientes con tumores sin deficiencia de HHR o tumores sin estado conocido de HHR según las imágenes y un 34 % mejor según las pruebas de tejido tumoral.
“Hubo una gran magnitud en el beneficio basado en HHR, y creo que el estado de HRR es importante”, comentó Elena Castro, MD, PhD, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga, España, quien actuó como comentarista invitada.
“Necesitamos entender el beneficio de ARPi [androgen receptor pathway inhibition] y los inhibidores de PARP mejor”, dijo. “El equilibrio entre los efectos secundarios y el beneficio depende del estado de HRR”.
Castro también señaló que el panorama del tratamiento ha cambiado. ARPi es ahora un estándar de atención para el cáncer de próstata metastásico, tanto para la enfermedad sensible a las hormonas como para la resistente a la castración, dijo. “Así que la pregunta es, ¿la adición de un inhibidor de PARP induce respuestas después de la progresión a un ARPi en tumores sin deficiencia de HHR?”
Detalles del estudio
En el ensayo TALAPRO-2, Agarwal y colegas asignaron al azar a 805 pacientes para recibir talazoparib 0,5 mg o placebo. Todos los pacientes de la cohorte recibieron enalutamida 160 mg al día.
Los participantes tenían mCRPC y no fueron seleccionados por alteraciones genéticas en las vías de reparación de daños en el ADN directa o indirectamente involucradas con HRR. Tenían entre 36 y 91 años (mediana de edad, 71). La cohorte se inscribió en 25 países, incluidos Estados Unidos, Canadá, Europa, América del Sur y países de la región de Asia y el Pacífico.
Los hombres se estratificaron sobre la base del uso previo de abiraterona o docetaxel para el cáncer de próstata sensible a la castración y el estado de alteración del gen HRR. El criterio principal de valoración del estudio fue la SLP basada en imágenes (ibPFS) mediante una revisión central independiente ciega (BICR).
En general, la mediana de ibPFS por BICR mejoró significativamente en el grupo de combinación en comparación con los pacientes que recibieron placebo; no se alcanzó vs 21,9 meses (hazard ratio [HR]0,63; PAG < .001). También mejoró significativamente entre el subgrupo deficiente en HRR (HR, 0.46; PAG < .001) así como en la HRR-no deficiente o desconocida (HR, 0.70; PAG = 0,004) y pacientes sin deficiencia de HRR mediante pruebas de tejido tumoral (HR, 0,66; PAG = .009).
Talazoparib más enzalutamida también fue favorecido con respecto a otros criterios de valoración. Agarwal señaló que, si bien los datos de supervivencia general aún son inmaduros, las tasas de respuesta objetiva, la respuesta del PSA ≥50 % y el tiempo hasta la progresión del PSA y el uso posterior de quimioterapia citotóxica y terapia antineoplásica favorecieron significativamente al grupo de talazoparib.
La tasa de respuesta objetiva fue del 61,7% frente al 43,9% (PAG = .005), con un 37,5% frente a un 18,2% de respuestas completas.
“Las tasas más altas de respuesta completa sugieren un efecto cooperativo del tratamiento con talazoparib más enzalutamida”, explicó.
Alta tasa de eventos adversos
La tasa de eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) fue mayor entre los pacientes que recibieron talazoparib más enzalutamida; El 71,9% de los pacientes que recibieron talazoparib más enzalutamida presentaron EAET grado 3-4, frente al 40,6%. Los TEAE de grado ≥3 más comunes en el grupo de talazoparib fueron anemia, recuentos bajos de neutrófilos y recuentos bajos de plaquetas. La hipertensión, la anemia y la fatiga fueron las más comunes en el grupo de placebo. Talazoparib se suspendió en el 19,1 % de los pacientes debido a EAET. La enzalutamida se suspendió en el 10,8 % de los pacientes del grupo de combinación, frente al 11,0 % en el grupo de placebo.
Agarwal señaló que había TEAE de especial interés para talazoparib. “Se informó síndrome mielodisplásico en un paciente durante el período de informe de seguridad, y leucemia mieloide aguda en un paciente durante el período de seguimiento”, dijo.
Además, se informó embolia pulmonar en 10 (2,5 %) pacientes (grado 3 en nueve pacientes) en el brazo de talazoparib y en tres (0,7 %) pacientes (todos de grado 3) en el brazo de placebo.
Resultados menos relevantes
Comentando sobre el estudio, Matthew Zibelman, MD, profesor asociado, Departamento de Hematología/Oncología, Centro de Cáncer Fox Chase, Filadelfia, Pensilvania, señaló que estos resultados representan un “hallazgo intrigante para los hombres con CPRCm, particularmente en conjunto con el PROPEL informado anteriormente resultados del estudio.
“Sin embargo, dado que muchos pacientes reciben ahora un inhibidor del receptor de andrógenos para el cáncer de próstata metastásico sensible a la castración, estos resultados son menos relevantes para la práctica actual”, dijo Zibelman.
“La demostración de un beneficio de supervivencia general de la combinación sería óptima para cambiar el estándar de atención frente a la posible terapia secuencial”.
El estudio fue patrocinado por Pfizer, fabricante de enzalutamida y talazoparib. Agarwal tiene relaciones con numerosas compañías farmacéuticas. Castro tiene relaciones con Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Clovis Oncology, Janssen-Cilag, Merck, MSD Oncology, Novartis y Pfizer, y Roche. Zibelman tiene relaciones con Bristol-Myers Squibb, Exelixis, Pfizer, Jannsen, EMD Serono y Blue Earth.
Simposio sobre cánceres genitourinarios (GUCS) 2023: Resumen LBA 17. Presentado el 16 de febrero de 2023.
Roxanne Nelson es una enfermera registrada y una escritora médica galardonada que ha escrito para muchos de los principales medios de comunicación y es colaboradora habitual de Medscape.
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