El gel tópico de terapia génica cura las heridas distróficas de EB

Las personas con epidermólisis ampollosa distrófica intratable (DEB) pronto podrán tener acceso a una terapia génica en investigación administrada en un gel tópico que actualmente está siendo revisado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA).

En un estudio de fase 3 de pacientes con DEB, “encontramos que la aplicación tópica repetida de B-VEC [beremagene geperpavec]una terapia génica basada en el HSV-1, resultó en una mayor probabilidad de cicatrización completa de la herida que la aplicación tópica de placebo hasta por 6 meses”, escriben los autores del estudio. El estudio fue publicado en El diario Nueva Inglaterra de medicina el 15 de diciembre. “Se justifican ensayos cada vez más grandes para determinar la durabilidad del efecto y los riesgos de este enfoque”, señalan los autores.

“Los resultados prueban que B-VEC, la primera terapia génica tópica in vivo que alcanza el desarrollo de última etapa, puede curar la DEB”, dijo el autor principal M. Peter Marinkovich, MD, profesor asociado de dermatología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Redwood City. , California, dijo Noticias médicas de Medscape en una entrevista telefónica.

“En el pasado, la DEB era una enfermedad muy especializada que solo un puñado de dermatólogos veía pero que no podía hacer mucho para tratarla”, dijo. “Con la terapia génica, muchos más dermatólogos que quizás no estén familiarizados con DEB podrán tratar a estos pacientes en sus consultorios”. Se espera que las enfermeras puedan administrar el tratamiento a los pacientes en el hogar, agregó.

Enfermedad ampollosa genética rara, potencialmente mortal

DEB, una enfermedad rara que afecta de 1 a 3 personas por millón en los Estados Unidos, es causada por mutaciones en el COL7A1 gen que codifica la cadena alfa-1 de la proteína colágeno tipo VII (C7). C7 forma las fibrillas de anclaje que unen la epidermis al tejido conjuntivo dérmico subyacente.

COL71A Las mutaciones que conducen a C7 defectuoso, disminuido o ausente pueden hacer que la piel sea tan frágil que se desgarre con el más mínimo toque. Esto ha llevado a que los pacientes sean llamados “niños mariposa”. Los tejidos epiteliales se ampollan y cicatrizan, lo que provoca estenosis esofágica y genitourinaria, adherencia de los dedos, desnutrición, anemia, infección y picazón y dolor molestos. La morbilidad y la mortalidad son altas. La principal causa de muerte en adultos son las heridas crónicas que conducen a cánceres de células escamosas agresivos.

La primera terapia para DEB, bajo revisión de la FDA

B-VEC restaura la proteína C7 mediante el uso de un vector del virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) con replicación defectuosa diseñado para administrar el COL7A1 gen directamente a las células de la piel para restaurar las fibrillas de proteína C7 funcionales que estabilizan la estructura de la piel.

Sobre la base de la información de fabricación enviada a la FDA en diciembre de 2022, la agencia extendió la fecha para tomar una decisión sobre la aprobación por 3 meses, hasta el 19 de mayo de 2023, según un comunicado de Krystal Biotech, el desarrollador de B-VEC y el patrocinador de la NEJM estudiar.

Marinkovich y sus colegas realizaron el ensayo GEM-3 doble ciego, aleatorizado y controlado de B-VEC en tres sitios en los Estados Unidos. Los 31 participantes del estudio tenían edades comprendidas entre 1 y 44 años (edad media, 16 años) y tenían DEB confirmado genéticamente (30 con la forma recesiva y uno con la forma dominante).

Para cada participante, se eligió un par de heridas que coincidían en tamaño, región y apariencia. Las heridas dentro de cada par se asignaron al azar para recibir aplicaciones semanales de B-VEC o gel de placebo durante 26 semanas.

Los resultados del estudio incluyeron lo siguiente:

• La cicatrización completa a los 6 meses se produjo en el 67 % de las heridas tratadas con B-VEC (incluida una herida en el paciente con DEB dominante), frente al 22 % de las que recibieron placebo (IC del 95 %, 24 – 68; PAG = .002).

• La curación completa a los 3 meses se produjo en el 71 % de las heridas tratadas con B-VEC, frente al 20 % de las que recibieron placebo (IC del 95 %, 29 – 73; PAG < .001).

• El cambio medio desde el inicio hasta la semana 22 en la intensidad del dolor durante los cambios de apósitos para heridas en pacientes de 6 años de edad y mayores, determinado sobre la base de una escala analógica visual, fue -0,88 con B-VEC, frente a -0,71 con placebo (ajustado diferencia media de mínimos cuadrados, -0,61, IC del 95%, -1,10 a -0,13); Se observaron cambios medios similares en las semanas 24 y 26.

• Entre todos los pacientes, el 58% tuvo al menos un evento adverso. La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados. Los más comunes fueron prurito, escalofríos y carcinoma de células escamosas (SCC), que se informaron en tres pacientes cada uno (los casos de SCC ocurrieron en sitios de heridas que no habían estado expuestos a B-VEC o placebo). Los eventos adversos graves, que no estaban relacionados con el tratamiento, ocurrieron en tres pacientes: diarrea, anemia, celulitis y hemocultivo positivo relacionado con un catéter de hemodiálisis.

“Con la capacidad de tratar pacientes con terapia génica tópica, la dermatología está entrando en una nueva era de posibilidades de tratamiento”, dijo Marinkovich en la entrevista.

Los investigadores se sorprendieron de que la terapia génica in vivo redosificable funcionara tan bien, agregó. La terapia génica in vivo se ha visto afectada por la aparición de reacciones inmunitarias contra los vectores virales utilizados, explicó Marinkovich. Pero debido a que el virus del herpes simple ha evolucionado para evadir el sistema inmunológico, su equipo podría usar el vector viral todas las semanas durante seis meses sin reacciones inflamatorias.

“La incapacidad del sistema inmunitario para combatir o deshacerse del vector del herpes simple lo convierte en una enfermedad mala, pero como vector de terapia génica proporciona una gran ventaja”, añadió.

Cuando se le pidió que comentara sobre los resultados, Christen Ebens, MD, MPH, profesora asistente en el Departamento de Pediatría de la Universidad de Minnesota, Minneapolis, cuyos intereses clínicos y de investigación incluyen la EB, calificó los resultados como emocionantes para los pacientes, las familias y los médicos.

“Los efectos secundarios fueron mínimos y, lo que es más importante, el uso del vector HSV incompetente para la replicación significa que el gen de la carga útil no se integra en el ADN del paciente”, dijo Ebens, que no participó en el estudio, en una entrevista. “B-VEC no es una cura para toda la vida, sino una terapia de mantenimiento potencialmente efectiva que requiere dosis repetidas”, agregó.

Aunque los investigadores no encontraron reacciones inmunitarias clínicamente importantes a B-VEC, Ebens dijo que le gustaría ver los resultados de estudios más prolongados del tratamiento. “Queremos ver que los pacientes no produzcan anticuerpos neutralizantes contra B-VEC o sus componentes, ya que dichos anticuerpos pueden hacer que el tratamiento sea ineficaz o causar efectos secundarios significativos”.

En una entrevista, Vanessa R. Holland, MD, profesora clínica asociada en la División de Dermatología de UCLA Health, Burbank, California, quien tampoco participó en el estudio, dijo que “el HSV-1 con replicación tópica defectuosa es un vector brillante para entregar el colágeno empobrecido”. Agregó que “tal vehículo puede alterar significativamente el manejo de estos trastornos y mejorar o prolongar la vida al minimizar las complicaciones potencialmente fatales”.

Paras P. Vakharia, MD, PharmD, profesor asistente de dermatología en la Universidad Northwestern de Chicago, que tampoco participó en el estudio, se sorprendió por el alto porcentaje de heridas curadas y heridas que permanecieron curadas con el tiempo.

En una entrevista, Vakharia agregó que le gustaría saber si los pacientes desarrollan anticuerpos contra el HSV y C7 con un tratamiento a largo plazo y si surgirán problemas relacionados con la disponibilidad de medicamentos.

B-VEC para el tratamiento de otras condiciones

Marinkovich señaló que un ensayo clínico de fase 1 en curso, también patrocinado por Krystal Biotech, está utilizando el vector HSV-1 para administrar un biológico diferente (KB105) para establecer la dosis y la seguridad en el tratamiento de la ictiosis. Agregó que le gustaría explorar el uso de B-VEC para tratar DEB en las superficies mucosas, incluso dentro de la boca, el ojo y el esófago.

Los autores de dos editoriales que acompañaron al estudio también se refirieron a otras condiciones que B-VEC podría tratar.

Este estudio “destaca posibles investigaciones futuras”, escribe David V. Schaffer, PhD, profesor de ingeniería química y biomolecular, bioingeniería y biología molecular y celular en la Universidad de California, Berkeley, en uno de los editoriales.

Las consideraciones importantes que mencionó incluyen la probabilidad de que el tratamiento sea de por vida; la incapacidad del HSV para penetrar la piel intacta, lo que hace que el B-VEC no sea adecuado para prevenir el desarrollo de nuevas heridas; y la incapacidad de este tratamiento para tratar las lesiones de EB a lo largo del tracto digestivo. “Este importante ensayo se basa en los éxitos de la terapia génica y los amplía a nuevos objetivos y vectores, un avance para los pacientes”, añade.

En el segundo editorial, Aimee S. Payne, MD, PhD, profesora de dermatología en la Universidad de Pensilvania, Filadelfia, planteó la cuestión de si el éxito clínico de B-VEC para el tratamiento de DEB puede traducirse en otras enfermedades genéticas.

“Las formulaciones para administración oftálmica, oral-gastrointestinal o respiratoria serían de gran valor para abordar las manifestaciones extracutáneas de la epidermólisis ampollosa y otras enfermedades genéticas”, escribe.

En referencia a un ensayo en curso de una terapia génica tópica para la fibrosis quística que se administra mediante un nebulizador, Payne anotó: “En última instancia, se requerirá la finalización de ensayos clínicos como este para determinar si la administración del gen mediada por el HSV-1 puede continuar”. más que superficial”.

Los datos anteriores y más detalles del estudio se presentaron en un póster en la reunión anual de la Sociedad de Dermatología Pediátrica en julio de 2022.

Marinkovich ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. Varios coautores son empleados o tienen otras relaciones financieras con Krystal Biotech, Inc, patrocinador del estudio y desarrollador de beremagene geperpavec. Schaffer y Payne tienen relaciones financieras con la industria farmacéutica. Ebens, Holland y Vakharia han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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