Una enzima con un papel elusivo en la inflamación severa puede ser un mecanismo clave que impulsa la gravedad de COVID-19 y podría proporcionar un nuevo objetivo terapéutico para reducir la mortalidad de COVID-19, según un estudio publicado en el Revista de investigación clínica.
Investigadores de la Universidad de Arizona, en colaboración con la Universidad Stony Brook y la Facultad de Medicina de la Universidad Wake Forest, analizaron muestras de sangre de dos cohortes de pacientes con COVID-19 y encontraron que la circulación de la enzima secreta fosfolipasa A2 grupo IIA, o sPLA2-IIA – puede ser el factor más importante para predecir qué pacientes con COVID-19 grave eventualmente sucumbirán al virus.
La sPLA2-IIA, que tiene similitudes con una enzima activa en el veneno de la serpiente de cascabel, se encuentra en bajas concentraciones en individuos sanos y se sabe desde hace mucho tiempo que juega un papel fundamental en la defensa contra las infecciones bacterianas, destruyendo las membranas celulares microbianas.
Cuando la enzima activada circula a niveles altos, tiene la capacidad de “triturar” las membranas de los órganos vitales, dijo Floyd (Ski) Chilton, autor principal del artículo y director de la Iniciativa de Bienestar y Nutrición de Precisión de Arizona, que se encuentra en el College de la universidad. de Agricultura y Ciencias de la Vida.
“Es una curva en forma de campana de resistencia a enfermedades versus tolerancia del huésped”, dijo Chilton. “En otras palabras, esta enzima está tratando de matar el virus, pero en cierto punto se libera en cantidades tan altas que las cosas van en una dirección realmente mala, destruyendo las membranas celulares del paciente y contribuyendo así a la falla orgánica múltiple y la muerte. “
Junto con los inhibidores de sPLA2-IIA clínicamente probados disponibles, “el estudio respalda un nuevo objetivo terapéutico para reducir o incluso prevenir la mortalidad por COVID-19”, dijo el coautor del estudio Maurizio Del Poeta, profesor distinguido de SUNY en el Departamento de Microbiología e Inmunología en la Escuela de Medicina Renaissance de la Universidad de Stony Brook.
Colaboración en medio del caos
“La idea de identificar un factor pronóstico potencial en pacientes con COVID-19 se originó en el Dr. Chilton”, dijo Del Poeta. “Nos contactó por primera vez el otoño pasado con la idea de analizar lípidos y metabolitos en muestras de sangre de pacientes con COVID-19”.
Del Poeta y su equipo recolectaron muestras de plasma almacenadas y se pusieron a trabajar analizando historias clínicas y rastreando datos clínicos críticos de 127 pacientes hospitalizados en la Universidad de Stony Brook entre enero y julio de 2020. Una segunda cohorte independiente incluyó una mezcla de 154 muestras de pacientes recolectadas de Stony Brook y Banner University Medical Center en Tucson entre enero y noviembre de 2020.
“Hay que reconocer que se trata de pequeñas cohortes, pero fue un esfuerzo heroico obtenerlos y todos los parámetros clínicos asociados de cada paciente en estas circunstancias”, dijo Chilton. “A diferencia de la mayoría de los estudios que están bien planificados a lo largo de los años, esto sucedió en tiempo real en el piso de la UCI”.
El equipo de investigación pudo analizar miles de puntos de datos de pacientes utilizando algoritmos de aprendizaje automático. Más allá de los factores de riesgo tradicionales como la edad, el índice de masa corporal y las condiciones preexistentes, el equipo también se centró en las enzimas bioquímicas, así como en los niveles de metabolitos lipídicos de los pacientes.
“En este estudio, pudimos identificar patrones de metabolitos que estaban presentes en individuos que sucumbieron a la enfermedad”, dijo el autor principal del estudio, Justin Snider, profesor asistente de investigación en el Departamento de Nutrición de Arizona. “Los metabolitos que emergieron revelaron disfunción energética celular y altos niveles de la enzima sPLA2-IIA. Se esperaba lo primero, pero no lo segundo”.
Utilizando los mismos métodos de aprendizaje automático, los investigadores desarrollaron un árbol de decisiones para predecir la mortalidad por COVID-19. La mayoría de las personas sanas tienen niveles circulantes de la enzima sPLA2-IIA que rondan la mitad de un nanogramo por mililitro. Según el estudio, COVID-19 fue letal en el 63% de los pacientes que tenían COVID-19 grave y niveles de sPLA2-IIA iguales o superiores a 10 nanogramos por mililitro.
“Muchos pacientes que murieron por COVID-19 tenían algunos de los niveles más altos de esta enzima que se hayan informado”, dijo Chilton, quien ha estado estudiando la enzima durante más de tres décadas.
Una enzima con un mordisco
El papel de la enzima sPLA2-IIA ha sido objeto de estudio durante medio siglo y es “posiblemente el miembro más examinado de la familia de las fosfolipasas”, explicó Chilton.
Charles McCall, investigador principal de la Universidad de Wake Forest en el estudio, se refiere a la enzima como una “trituradora” por su prevalencia conocida en eventos de inflamación severa, como sepsis bacteriana, así como en shock hemorrágico y cardíaco.
Investigaciones anteriores han demostrado cómo la enzima destruye las membranas celulares microbianas en infecciones bacterianas, así como su ascendencia genética similar con una enzima clave que se encuentra en el veneno de serpiente.
La proteína “comparte una alta homología de secuencia con la enzima activa en el veneno de la serpiente de cascabel y, como el veneno que recorre el cuerpo, tiene la capacidad de unirse a los receptores en las uniones neuromusculares y potencialmente deshabilitar la función de estos músculos”, dijo Chilton.
“Aproximadamente un tercio de las personas desarrollan COVID prolongado, y muchas de ellas eran personas activas que ahora no pueden caminar 100 yardas. La pregunta que estamos investigando ahora es: si esta enzima todavía es relativamente alta y activa, ¿podría ser responsable de una parte de los largos resultados de COVID que estamos viendo? “
.