Investigadores del Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan han descubierto que un receptor nuclear celular activado por dietas ricas en grasas y sustancias sintéticas en potenciadores del rendimiento atlético no regulados impulsa la progresión de las lesiones pancreáticas precancerosas hacia el cáncer de páncreas.
El adenocarcinoma ductal pancreático es una forma de cáncer altamente letal con una ocurrencia creciente, y se necesitan con urgencia estrategias para prevenir y tratar la enfermedad. La mayoría de los casos de cáncer de páncreas surgen de lesiones precancerosas denominadas neoplasia intraepitelial pancreática; Se estima que alrededor del 55-80% de los adultos mayores de 40 años tienen estas lesiones pancreáticas silenciosas precancerosas de bajo grado. Un estudio publicado en Comunicaciones de la naturalezadirigido por Imad Shureiqi, MD, muestra que las lesiones pancreáticas precancerosas en ratones, similares a las encontradas en humanos, contienen niveles más altos del receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas del receptor transcripcional (PPARδ).
PPARδ regula la expresión de un amplio espectro de genes clave que influyen en procesos biológicos como el metabolismo de los lípidos y la formación de cáncer. La activación de PPARδ acelera drásticamente la progresión de las lesiones precancerosas hacia el cáncer de páncreas. Shureiqi trabajó anteriormente en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, donde realizó gran parte de este estudio, específicamente en asociación con Xiangsheng Zuo, MD, Ph.D., antes de trasladar su investigación al centro oncológico en 2020.
“Nos interesamos en estudiar los efectos de PPARδ en la carcinogénesis pancreática porque nuestras observaciones anteriores mostraron que PPARδ promovía fuertemente otros cánceres gastrointestinales. Pero hay información muy limitada sobre el papel de PPARδ en el desarrollo del cáncer de páncreas”, dijo Shureiqi.
La activación de PPARδ se correlaciona con una exposición excesiva a ciertos ligandos, tanto naturales como sintéticos. Algunos ligandos se encuentran naturalmente en dietas altas en grasas, que se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de páncreas en humanos y modelos animales. Las dietas ricas en grasas están enriquecidas con ácidos grasos que son ligandos naturales de PPARδ.
Otras formas sintéticas de ligandos PPARδ, como Cardarine (GW501516), se encuentran en suplementos para el ejercicio, cuyo objetivo es aumentar el rendimiento físico y la resistencia. GW501516 fue diseñado originalmente por compañías farmacéuticas para alentar al cuerpo a usar más grasa y tratar afecciones no cancerosas como la obesidad y la hiperlipemia. El desarrollo farmacéutico de GW501516 y otros potentes agonistas de PPARδ similares para uso médico se ha interrumpido durante mucho tiempo debido a sus posibles efectos secundarios procancerosos. Aunque los estudios sobre cómo PPARδ afecta el cáncer colorrectal se remontan a 1999, y las compañías farmacéuticas han detenido el desarrollo del ligando sintético PPARδ, los puntos de venta de Internet no regulados todavía venden sustancias como Cardarine. Los anuncios se comercializan en gran medida para los jóvenes, alegando que les ayudará a desarrollar resistencia muscular y quemar grasa.
Shureiqi explica que, inicialmente, los investigadores encontraron que estos ligandos sintéticos reducían la fatiga en ratones. Esta noticia llegó a los principales medios de comunicación, quienes lo apodaron “ejercicio en una pastilla”. “Desafortunadamente, lo que los medios no abordaron fue el lado oscuro de PPARδ. Al igual que las células musculares, los ligandos sintéticos de PPARδ también ayudan a las células cancerosas a obtener más energía de las grasas como fuente de combustible”, dijo.
“Es impactante para mí”, continuó Shureiqi. “Los modelos animales muestran repetidamente la fuerte relación entre PPARδ y la promoción del cáncer en el caso del cáncer colorrectal y el cáncer de estómago. Ahora estamos obteniendo más información sobre cómo afecta el cáncer de páncreas”.
Los factores críticos que promueven la progresión de las lesiones precancerosas pancreáticas silenciosas a cáncer de páncreas siguen estando mal definidos, especialmente aquellos que son fáciles de atacar. Si bien la mayoría de estas lesiones precancerosas no se convierten en cáncer, comprender cómo progresan sigue siendo crucial para encontrar intervenciones que aborden la tasa creciente de cáncer de páncreas. Los hallazgos de este estudio indican que las personas que tienen lesiones precancerosas silenciosas, incluso aquellas que son de bajo grado, podrían aumentar su riesgo de desarrollar cáncer de páncreas al consumir activadores naturales de PPARδ, como en dietas altas en grasas, o sintéticos, como Cardarine. El desarrollo futuro de agentes efectivos para bloquear la activación de PPARδ podría ser un nuevo enfoque para prevenir la progresión de lesiones precancerosas a cáncer de páncreas. También se podría considerar limitar la exposición a dietas ricas en grasas para aquellos con una alta prevalencia de lesiones pancreáticas precancerosas. Pero por ahora, las ventas y el uso predominantes de esas sustancias activadoras de PPARδ sintéticas que impulsan el atletismo causan la preocupación más apremiante.
“Esta nueva información debería alertar a las personas sobre los posibles riesgos graves para la salud del uso de agonistas sintéticos de PPARδ”, dijo Shureiqi. “Estamos tratando de difundir el mensaje de que usar esas sustancias no es una buena idea. Podría mejorar la resistencia muscular, pero también mejora la capacidad del cáncer para usar energía y crecer”.
Fondos: subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer R01CA266223, R01CA142969, R01CA195686, R01-CA206539, R01CA236905 R03CA235106, K08CA234222; el Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas otorga RP150195 RP140224; fondo semilla de DDC. Este estudio hizo uso de la instalación de ratones genéticamente modificados del MD Anderson Cancer Center, el núcleo de genómica funcional, la instalación de citometría de flujo e imágenes celulares, el núcleo de secuenciación de próxima generación y la instalación de apoyo para animales de investigación — Smithville Laboratory Animal Genetic Services, respaldado por la subvención de apoyo del Centro de cáncer P30CA016672. El Núcleo de Secuenciación de Próxima Generación también recibió el apoyo de la subvención RP120348 de CPRIT Core Facility Support.