Las respuestas de células T dirigidas contra el dominio de unión al receptor de la proteína de punta del SARS-CoV-2 se asociaron con la protección contra la infección por SARS-CoV-2 en individuos vacunados con o sin cáncer, con respuestas de células T más bajas observadas en pacientes con sangre cánceres, según los resultados de un estudio publicado en Descubrimiento del cánceruna revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.
La eficacia de las vacunas contra el COVID-19 generalmente se ha medido por los niveles de anticuerpos, pero esto puede no ser una métrica confiable, explicó Laurence Zitvogel, MD, PhD, profesor del Instituto Gustave Roussy en Villejuif, Francia. “Las respuestas inmunitarias humorales monitoreadas por los títulos de anticuerpos solo son útiles de forma transitoria y no están bien correlacionadas con la protección”, dijo. “Los anticuerpos no duran más de un par de semanas en un individuo determinado después de la infección o después de la vacunación. Los datos muestran que los anticuerpos contra la proteína del pico del SARS-CoV-2 no han podido predecir la protección real contra la reinfección o la infección avanzada”.
La medición de los niveles de anticuerpos es una forma de controlar la presencia y la actividad de las células B de memoria, que son células inmunitarias que producen anticuerpos y representan el primer brazo de la inmunidad adaptativa. Las células T, otro tipo de célula inmunitaria, representan el segundo brazo de la inmunidad a largo plazo y pueden amplificarse durante la infección para matar las células infectadas directamente.
En este estudio, Zitvogel y sus colegas examinaron si las respuestas de las células T podrían ser un indicador confiable de protección contra la infección por SARS-CoV-2 en individuos sanos y en pacientes con cáncer que no habían estado expuestos al virus durante la primera ola de la pandemia. . Usando muestras de sangre recolectadas antes de la infección por SARS-CoV-2, realizaron varios experimentos in vitro para evaluar cómo la polaridad y el repertorio de las respuestas de las células T se correlacionaron con la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 durante las olas posteriores de la pandemia.
La polaridad de las células T se evaluó mediante la identificación de los tipos de citoquinas, que son proteínas inmunoestimulantes, liberadas por las células T de cada individuo cuando se exponen a un antígeno viral. La liberación de la citoquina IL-2 fue indicativa de células T Th1, mientras que la liberación de la citoquina IL-5 indicó células T Th2. Zitvogel y sus colegas examinaron la composición del grupo de células T de cada individuo para determinar la proporción de células T Th1 y Th2.
Encontraron respuestas de células T específicas de SARS-CoV-2 preexistentes en aproximadamente el 20-25 por ciento de la población, tanto en individuos sanos como en pacientes con cáncer. Además, observaron que los tipos de citoquinas liberadas por las células T de memoria se asociaron con la protección contra la infección por SARS-CoV-2. Un desequilibrio entre las citocinas IL-2 e IL-5 se asoció con una mayor susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2, con una relación IL-2/IL-5 inferior a 1 que predice infección, independientemente del estado del cáncer. Esto sugiere que los niveles relativos de citocinas liberadas por las células T pueden dar una idea de la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2, explicó Zitvogel.
Un análisis adicional reveló que las células T de personas que habían desarrollado una infección primaria, una infección avanzada posterior a la vacunación o una reinfección con SARS-CoV-2 no reaccionaron al dominio de unión al receptor de la proteína espiga, a pesar de tener respuestas inmunitarias contra otras regiones del genoma viral. Zitvogel y sus colegas propusieron que la falta de reactividad al dominio de unión al receptor de pico podría haber hecho que estos individuos fueran más susceptibles a la infección. Además, Zitvogel propuso que la reactividad de las células T al dominio de unión al receptor podría incluso impulsar la evolución de la proteína espiga, lo que podría contribuir a la aparición de nuevas variantes virales.
Zitvogel y sus colegas también examinaron las respuestas de las células T posteriores a la vacunación en individuos sanos y en pacientes con cáncer sólido o de la sangre. Descubrieron que las respuestas de células T posteriores a la vacunación variaban entre estas poblaciones, y los pacientes con cánceres de la sangre tenían respuestas significativamente más bajas que los pacientes con tumores sólidos y los individuos sin cáncer. El diez por ciento de los pacientes con cánceres de la sangre tenían células T que eran reactivas al dominio de unión al receptor de la proteína espiga, en comparación con el 49 por ciento de las personas sin cáncer y el 34 por ciento de los pacientes con tumores sólidos.
Los investigadores observaron que las respuestas de las células T inducidas por la vacuna contra la secuencia original de tipo salvaje del dominio de unión al receptor de la espiga presentaban escasa reacción cruzada frente al dominio de unión al receptor de las variantes virales alfa, beta y delta. “Esto puede explicar por qué la variante omicron del SARS-CoV-2 se está propagando actualmente entre los vacunados”, dijo Zitvogel. “Las vacunas disponibles se desarrollaron contra la secuencia original del dominio de unión al receptor y no contra las secuencias mutadas que se encuentran en las variantes”.
Juntos, los resultados de este estudio indican que tanto la polaridad como la especificidad de las respuestas inmunitarias de las células T pueden estar involucradas en la protección contra la infección por SARS-CoV-2, concluyó Zitvogel. “Nuestros datos sugieren que debería haber un mayor enfoque en monitorear las respuestas de células T a largo plazo en lugar de los títulos de anticuerpos, que solo son confiables por un corto tiempo después de la vacunación”.
Además, Zitvogel señaló que se deben monitorear los títulos de anticuerpos y las respuestas de células T contra el dominio de unión al receptor de pico de las variantes actuales y emergentes de interés, en lugar de las contra la cepa original del virus. Dadas las respuestas bajas de células T después de la vacunación en pacientes con cánceres de la sangre, Zitvogel agregó que se deben recomendar enfáticamente las vacunas de refuerzo para estos pacientes.
Además, señaló que los resultados de este estudio podrían informar el desarrollo de vacunas contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2. “Para obtener la mayor eficacia, la próxima generación de vacunas debe provocar respuestas de células T contra el dominio de unión al receptor de la proteína de punta de las variantes virales emergentes”, dijo Zitvogel.
Una limitación del estudio es que solo examinó las respuestas inmunitarias de la sangre y puede haber pasado por alto los impactos potenciales de la inmunidad de las mucosas. Una limitación adicional es que los investigadores no midieron las respuestas de las células T contra las proteínas virales no estructurales. En tercer lugar, los investigadores emplearon comparaciones transversales entre varias categorías de pacientes en lugar de realizar un seguimiento longitudinal emparejado después de la vacunación.
El estudio fue apoyado por la Fundación Gustave Roussy; el Ministerio de Educación, Investigación e Innovación de Francia; BioMérieux, Transgene, Malakoff Humanis y Prism Project a través de una subvención de la Agence Nationale de la Recherche. Zitvogel es cofundador de EverImmune.